[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙非诺贝特酸胆碱盐择时渗透泵控释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种同时瑞舒伐他汀钙、非诺贝特酸胆碱盐的择时渗透泵控释片及其制备方法。 

背景技术：

近年来，随着人们生活条件的改善和饮食习惯的变化，高胆固醇血症和混合血脂异常的发病率逐渐增高。高胆固醇血症和混合血脂异常是动脉粥样硬化的主要原因，进而引起心、脑血管疾病，包括冠心病、中风、心肌梗死等，严重危害人类的健康。目前在各种疾病中，心、脑血管疾病的发病率和死亡率均居第一位。 

在血脂成分中，胆固醇和甘油三酯是动脉粥样硬化以及进一步引起心、脑血管疾病的主要诱因；而高密度脂蛋白则正好相反，能够将胆固醇分解和排出体外，因此被称为“抗动脉硬化因子”、“好胆固醇”、“冠心病的保护因子”等。 

目前临床上使用较广的调节血脂药物有三种：第一种，HMG-CoA还原酶抑制剂，又称“他汀”类，以降低胆固醇为主；第二种，苯氧酸类，又称“贝特”类，以降低甘油三酯为主；第三种，盐酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白为主，也有一定的降低胆固醇和甘油三酯的作用。这些药物均有良好的药效，但疗效单一，不能满足患者的需要，因此研制多种疗效的复方制剂具有重大意义。 

非诺贝特酸胆碱盐化学名称为2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸胆碱盐。研究表明，非诺贝特酸通过激活过氧化物酶增殖体激活物受体α(PPARα)及PPARγ来调节血脂代谢。 

2008年12月15日，美国FDA批准了雅培公司的非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释胶囊(Trilipix)，用于降低血脂疾病患者的甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)。对一些高血脂患者，临床治疗准则推荐采用贝特类与他汀类药物联合用药来进一步改善血脂。Trilipix是首个和迄今唯一获准可与他汀类药物联合使用的贝特类药品。 

美国FDA批准Trilipix上市是基于评价非诺贝特酸与各种他汀类药物联合用药疗效和安全性迄今最大的临床研究数据。本品与3中最普通处方的他汀类药物(罗苏伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀)对2698例混合型血脂异常患者进行了3项12周随机多中心双盲对照的疗效和安全性临场III期临床研究。研究纳入的患者LDL＞130mg/dL，甘油三酯150mg/dL，而男性＜40mg/dL、女性＜50mg/dL.总共1911例患者完成了12周的临床研究，而后进入52周长期开放式进一步的研究。此项III期临床研究结果均符合其主要治疗目标。联合用药治疗较单独使用他汀类药物明显改善了HDL和甘油三酯水平，较本品单独用药显著改善了LDL。所有联合用药 和他汀类药物均具有降低LDL的临床作用。本品与处方量最大的他汀类药物联合用药改善3中脂质的效果较单一用药好。 

非诺贝特酸在整个胃肠道都有良好的吸收，Trilipix绝对生物利用度81％，在禁食条件下，单剂量口服Trilipix，血药浓度在4～5小时达峰。 

Trilipix批准的适应症如下：①用于混合性血脂异常患者和选用他汀类药物治疗冠心病或由冠心病风险以获得目标LDL-C的患者，与他汀类药物联合使用以降低这些患者的TG和增加HDL-C；②单独用于严重的高甘油三酯血症患者；③单独用于原发性高血脂症和混合血脂异常患者，已降低患者升高的LDL-C、总胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B，并增加患者的HDL-C。 

瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐-胆固醇的前体-的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝-降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。药代动力学研究表明大约在口服后5小时达到瑞舒伐他汀的最大血浆浓度。绝对生物利用度约20％。 

瑞舒伐他汀钙适用于原发性高胆固醇血症(IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性脂血障碍(IIb型)患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗。本品可降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酸酯和ApoB，增加HDL-胆固醇。也适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者，可单独使用或配合节食或其他降脂手段(如LDL去除法)使用。