[发明专利]门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供一种门冬氨酸洛美沙星水合物新的制备方法、以及相应的结晶水合物和用途。

背景技术

文献仅报道了门冬氨酸洛美沙星[C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄，分子量：484.46]及其用途以及门冬氨酸洛美沙星的水合物及制备方法，但专利在制备门冬氨酸洛美沙星的水合物时使用的是洛美沙星碱，该起始物碱较难获得，价格贵，且纯化较麻烦，不有利于门冬氨酸洛美沙星的水合物的制备和质量控制。

发明内容

本发明所涉及的是一种门冬氨酸洛美沙星水合物新的制备方法、以及相应的结晶水合物和用途。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物(其化学名称为：1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸门冬氨酸水合物)，其分子式为C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄·nH₂O，n＝0.5～2.5，n为0.5、1、1.5、2、2.5及其之间的数字，其热分析图谱，即TG-DTA图谱的失重平台对应具有特征吸热峰，门冬氨酸洛美沙星水合物可以是L-门冬氨酸、D-门冬氨酸或者DL-门冬氨酸盐的水合物。

过去的专利在制备门冬氨酸洛美沙星的水合物时使用的是洛美沙星碱，该碱较难获得，价格贵，且纯化较麻烦，该类化合物的杂质对药物使用的有很大的安全性隐患！相反盐酸洛美沙星很容易获得，作为反应起始物容易纯化，容易从一开始控制产物的纯度，使得以此为起始原料来制备门冬氨酸洛美沙星的水合物变得简单而且质量容易控制，有利于制备门冬氨酸洛美沙星的水合物，且有利于最终产物的杂质的控制，从而提高药物临床使用的安全性。

我们通过研究发现，我们获得的含有结晶水的门冬氨酸洛美沙星[C₁₇H₁₉F₂N₃O₃·C₄H₇NO₄·nH₂O，n＝0.5～2.5]能稳定的存在，便于储存和运输，能够方便用于药物制剂的制备。热分析试验(TG-DTA)图谱明显看出门冬氨酸洛美沙星的结晶水合物包括半水合物、1水合物、1.5水合物、2水合物等。无水的门冬氨酸洛美沙星易吸潮，含有结晶水的门冬氨酸洛美沙星不仅容易溶解于水，而且具有良好的室温储存稳定性，较低的吸湿性，也不同于较难溶于水的洛美沙星和盐酸洛美沙星，便于制备易直接溶解和吸收的制剂，同时，门冬氨酸洛美沙星水合物的LD₅₀也较洛美沙星和盐酸洛美沙星大，毒性减少。

本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物为类白色至淡黄色粉末，在室温下具有良好的水溶性。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物能稳定存储，将门冬氨酸洛美沙星水合物样品模拟上市包装，在RH75％、40℃条件下进行加速稳定性试验，用HPLC法(C₁₈反相柱，0.1％的磷酸二氢钾溶液-乙腈(85∶15)为流动相，检测波长为288nm)检测有关物质的变化情况，出人意料地发现，本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物含量和有关物质没有明显变化，因此，说明门冬氨酸洛美沙星水合物具有良好的存储稳定性。

门冬氨酸洛美沙星水合物制备方法为：