[发明专利]分子量可控聚L-谷氨酸制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于二环己胺引发N-羧酸酐 (N-carboxyanhydride，简称NCA）开环聚合，采用新型——三甲基碘硅烷脱保护剂等，去苄基，获得分子量可控的聚L-谷氨酸的制备方法，该制备方法属于高分子材料技术领域。

背景技术

随着生物科学技术的发展，新一类可降解材料——聚氨基酸材料应运而生，成为研究热点。聚氨基酸的氨基酸单体单元是用酰胺键（氨基和羧基脱去小分子水）连接的。聚氨基酸作为医用材料具有明显优点：其在体内可降解生成简单的α-氨基酸，降解产物无毒性。聚氨基酸是一种重要的生物材料，它们被广泛地应用于载药、生物组织工程和传感器等领域。

聚L-谷氨酸是一种良好的聚氨基酸材料。其分子链上分布着大量的游离羧基，易于用药物来修饰，从而用于特殊药物的载体。由于其具有一些特殊的性质，如手性、多肽链独特的二级结构，显示出与细胞良好的生物相容性，且其在体内能够自行降解成氨基酸单体，降解产物能被机体吸收和排泄，不会在体内积蓄并产生毒副作用，不用再经手术除去，已被广泛应用于药物缓释和生物组织工程领域。

目前聚谷氨酸的制备主要有化学合成法（也称NCA法）[Chem.Ber. ,1906, 39: 857～861]、提取法[专利：一种γ－聚谷氨酸的高效提取方法.申请号：201010608782]和微生物聚合法[Troy FA. Chemistry and biosynthesis of the poly (γ-D-glutamyl)capsule in bacillus lichenoformis [J]. J Biol Chem, 1973, 248:305~315]，提取法的工艺十分复杂，生产成本较高；微生物聚合法中培养基的配制受到各种因素的制约，因而生产工艺也比较繁琐，并且所得到的聚γ-谷氨酸分子量在100万以上，不适合于在生物医药和组织工程领域应用；而NCA法是肽类合成的重要方法，它可以控制调节聚合物的分子量[E. Katchalskl. “Advance in Protein Chemistry,” [M] Vol. VI. Academic Press, Inc, New York, N. Y. 1951: 123～185]。

对于聚L-谷氨酸（PLGA）的化学合成，目前文献中使用的引发剂主要是三乙胺，脱保护时所采用的方法主要是酸法[E.R.BLOU. High Molecular Weight Poly-α,L-glutamic Acid: Preparation and Optical Rotation Changes.Vol.80,4630-4634]、碱法[Willy Agut et al.Langmuir 2007,23,11526-11533]或Pd/C催化法[Peter Dubruel et al.Biomacromolecules.2003,4,1168-1176]。 目前化学法合成的聚L-谷氨酸最突出的问题是合成条件苛刻（需在手套箱中操作），而且用酸法和碱法脱保护时，聚合物分子链容易断裂，而Pd/C催化法脱保护则耗时耗能，且成本较高，产率低，聚合物分子量不易控制[Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18]。

本发明旨在开发出一种新的合成聚L-谷氨酸的引发剂和脱保护剂，不仅使聚L-谷氨酸分子量容易控制，而且脱保护时不易断链，同时可实现批量合成，产率高，一次试验可合成聚L-谷氨酸量较多，可达几十克，从而使聚L-谷氨酸在生物医药和组织工程领域的应用成为可能。

发明内容

    本发明的目的是提供一种易于控制聚L-谷氨酸（Poly(L-glutamic acid)，简称PLGA）分子量的引发剂，在常压下采用新型脱保护剂——三甲基碘硅烷脱去聚L-谷氨酸-γ-苄酯（Poly(γ-benzyl-L-glutamate)，简称PBLG）上的苄基，避免聚合物分子链断链，能够获得不同分子量的聚L-谷氨酸，以满足其在生物医药及组织工程领域的应用。

根据的反应机理可结合附图（1），其中：1）γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（γ-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride，简称BLG-NCA）合成的反应机理或过程；2）以二环己胺为引发剂聚合得到聚L-谷氨酸-γ-苄酯制备过程。然后采用三甲基碘硅烷脱去聚L-谷氨酸-γ-苄酯上的苄基制备聚L-谷氨酸。