[发明专利]氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及到氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法，特别涉及到一类乳腺癌治疗药物氟维司群或其衍生物缓释制剂的组方与制备方法。

背景技术

据资料统计，目前全世界每年近100万的乳腺癌患者被确诊，占女性新增恶性肿瘤的20％，其发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10％，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。最近几十年以来，我国乳腺癌发病率呈明显的逐年增高趋势，患者主要以40-60岁之间、绝经期前后的妇女为主，并且呈现年轻化趋势。目前的医学研究结果证实，多数乳腺癌患者体内的癌细胞中均有较高含量雌激素受体(ER)，机体所分泌的雌激素可刺激患者此类癌细胞的快速生长，体内雌激素水平的高低与肿瘤的生长有着正相关系，因而，通过不同方法或者寻找各种药物来抑制体内ER水平，成为该类患者主要的治疗方法之一。

氟维司群或其衍生物(fulvestrant)是一类新的雌激素受体拮抗剂，目前临床上常用的是氟维司群油性缓释制剂。氟维司群的化学名为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌体-1，3，5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，分子式为C₃₂H₄₇F₅O₃S，为类白色粉末，其主要生物活性有：(1)可与ER竞争性结合，结合能力与雌二醇相近，(2)可激发受体发生形态改变，阻滞受体ER与雌激素的结合，降低浓度而抑制细胞生长。因此，该类药物可下调人乳腺癌细胞中的ER蛋白表达，不改变已存在肿瘤状态，不影响新的产生，使肿瘤的生长最小化，从而产生持续治疗作用。动物实验发现，该药物无他莫昔芬的雌激素作用或抗雌激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性，因而相关不良反应明显减少，特别是在增加子宫内膜癌发病率方面的危险。

氮酮(Azone)，化学名为1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、N-月桂基氮杂环庚烷-2-酮、N-月桂基己内酰胺或吖酮，分子式为C₁₈H₃₅NO，结构式如下图：

氮酮可使皮肤角质层与脂质相互作用，增加有效物质向角质层间隙中脂质的流动性，减少药物在角质层中的扩散阻力，起到很强的促渗作用。氮酮有水性和油性之分，水性氮酮系油溶性氮酮经改性成为高效水溶性产品，二者均有明显的透皮作用，临床前安全性评价显示，通过经口、腹腔注射给药方式，氮酮大鼠、小鼠急性毒性的LD₅₀均在4g/kg以上，此外动物的亚急毒、皮肤及破损皮肤刺激性、致敏、致畸等试验证明氮酮无毒、无副作用、无刺激性。目前资料检索综述结果显示，在临床上，氮酮主要作为促渗剂和抑菌剂用于外用制剂，还涉及到的了骨科、妇科、儿科和皮肤科等，应用十分广泛。专利检索结果显示，氮酮可作为阿维菌素/伊维菌素的主要溶媒，用于动物驱虫类注射剂的开发，实验结果显示，以氮酮作为阿维菌素/伊维菌素主要溶剂，植物油为分散剂的注射剂刺激性小，不形成药物沉淀，与同类产品相比较药效相近，但持续时间更长，达45天以上(北京农业大学新技术开发总公司王玉万等对其进行研究并申请专利，专利名：一种以苯甲酸苄酯或氮酮为助溶剂的含阿维菌素/伊维菌素的注射液，专利申请号：00129846.1，已申请，未授权)。到目前为止，氮酮在临床使用中没有不良反应病例报道。本发明主要是以氮酮类化合物作为氟维司群或其衍生物的助溶剂来进行缓释制剂的开发。

二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide；DMSO)是一种含硫有机化合物，分子式为C₂H₆OS，常温下为特殊气味的透明液体，具有高极性、高沸点、热稳定性好、与水混、乙醇、丙醇、苯和氯仿等大多数物质，被誉为“万能溶剂”。1953年，DMSO开始作为一种商业有机溶剂被应用于医学界；1961年，DMSO首次做为器官移植过程中的器官保护剂；1965年，在美国学者在DMSO动物实验中突然发现其可能对晶状体产生影响，随后对于DMSO临床应用的安全性，各个国家科研人员进行了大量实验，研究结果显示DMSO不具有明显的毒性，人和灵长类动物研究中并未发现晶状体产生改变，1978年，FDA批准了DMSO可以用于治疗间质性膀胱炎，2007年，研究人员发现DMSO可以降低闭合性颅脑损伤的颅内压，同年，FDA又批准了DMSO可用于减轻闭合性脑损伤所致的脑组织肿胀的研究，因此，DMSO是目前临床上较为重要的药物之一，本发明主要是二甲基亚砜为氟维司群或其衍生物的助溶剂来进行缓释制剂的开发。

发明内容