[发明专利]一种头孢替唑钠化合物的制备方法

权利要求书

1.一种头孢替唑钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、TZT II的合成，去甲噻二唑和7-ACA反应得到TZT，其中使用碳酸二甲酯作为反应溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯络合物作为催化剂，反应结束后，调反应液PH所用试剂为碳酸钠；三氟化硼和7-ACA重量比范围0.7-1.3；

步骤2，酸酐I的合成：四氮唑乙酸和特戊酰氯反应得到酸酐；

步骤3，头孢替唑III的合成：TZTII和酸酐I反应得到头孢替唑；

其中，头孢替唑酸合成过程使用三氧化二铝柱脱色，使用的乙酸乙酯和乙醇混合溶媒重量比＝0.5-1.5，优选为1.0，

步骤4，头孢替唑钠IV的合成：头孢替唑和盐剂反应得到头孢替唑钠IV，其中盐剂为氢氧化钠。

2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中，步骤3使用的乙酸乙酯和乙醇混合溶媒重量比＝1.0。

3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1.头孢替唑三位中间体TZT(II)合成

向反应釜内加碳酸二甲酯480g，三氟化硼碳酸二甲酯络合物500g，搅拌条件下加入去甲噻二唑80g，7-ACA170g，于40℃±5℃反应60分钟，测7-ACA残留小于1.0％。将1000ml水加入到缩合液中，搅拌60分钟，滴加Na₂CO₃溶液至pH＝3.5，抽滤，洗涤干燥得II，纯度大于98.9％，收率106％；

步骤2.酸酐制备(I)

向反应釜中加入二氯甲烷500ml，加入四氮唑乙酸78.5g，用液氮冷却到-10℃，搅拌状态下在10分钟内滴加三乙胺120ml，搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，降温到-35±5℃，加入吡啶5.4ml和特戊酰氯71.5ml，在-20±2℃温度下反应50分钟，然后降温至-30℃备用；

步骤3.头孢替唑酸(III)合成

向反应釜中加入二氯甲烷240g，TZT(II)21g，降温到-20±2℃，加入三乙胺109g，反应80分钟，将反应液移入酸酐(I)反应釜中，在-22±5℃反应40分钟，加入去离子水200ml，萃取分层，水相使用碳酸钠调节pH到5.5-7.0，碳脱，过滤，将过滤液加入到三氧化二铝脱色柱脱色，将脱色液加入乙酸乙酯与药用乙醇混合液50g的结晶反应釜中，用盐酸滴酸至出现结晶后，停止滴酸，搅拌养晶，然后缓慢滴加至pH＝2.0±0.5，养晶1小时，离心，除去所有母液，用去离子水和乙酸乙酯与药用乙醇混合液30g洗涤，干燥，其中乙酸乙酯和乙醇的混合溶媒重量比0.5-1.5；

步骤4.头孢替唑钠(IV)合成

向反应釜内加入水60g，在25±2℃条件下加入头孢替唑酸15g，并滴加氢氧化钠溶液，控制滴碱pH值在5.9±0.5之间，加入活性炭脱色，过滤，洗涤。碳脱液移入反应釜中，滴加用无水乙醇和甲醇混合液450ml，控制在2.5-3小时，温度保持在0-5℃，过滤，洗涤、干燥。