[发明专利]一种制备头孢唑啉化合物的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗菌化合物的制备方法，特别涉及一种头孢唑啉化合物的制备方法。

背景技术：

头孢唑啉，化学名称为(6R，7R)-3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-7-[[2-(四唑-1-基)乙酰]氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，头孢唑啉为第一代半合成头孢菌素，抗菌谱与头孢氨苄相同，但作用较强，在同等剂量下其血药浓度较高。本品的特点是对革兰阴性菌的作用较强，具有耐酸、高效、低毒的优点。临床适用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、肺炎、胆囊炎、肝脓肿、腹膜炎、盆腔炎、心内膜炎、中耳炎、败血症及软组织感染等。

有关头孢唑啉的制备方法有许多，如中国专利：

一种头孢唑啉钠的制备方法，申请号：201110214214

一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，申请号：201110218412

一种新路线的五水头孢唑啉钠化合物，申请号：200910169646

头孢唑啉三位中间体的制备方法，申请号：200410043639

头孢唑啉的制备方法，申请号：00121531

制备头孢唑啉的方法，申请号：96117398

但现有技术中的方法，多使用具有一定毒性的有机溶剂和试剂，处理起来比较困难，对环境有一定的污染，另外，为得到纯度高的产品和收率高的路线同时消除污染，需要在合成过程中使用合适的溶剂和试剂，本发明经过筛选，找到了一种合成方法，解决了上述问题。

发明内容：

本发明公开了一种制备头孢唑啉化合物的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：

步骤1、头孢唑林钠三位中间体(TDA)的合成，噻二唑和7-ACA反应得到，反应以碳酸二甲酯为溶剂，三氟化硼-碳酸二甲酯为催化剂，用碳酸钠调溶液等电点；

步骤2、酸酐的制备，四氮唑乙酸和特戊酰氯反应得到酸酐；

步骤3、头孢唑林的合成，TDA溶液和酸酐反应，反应溶液经过三氧化二铝柱子脱色，提纯。

其中，步骤1中所用溶剂为碳酸二甲酯；反应结束后，调反应液PH所用试剂为无机碱，优选绿色环保的碳酸钠，三氟化硼和7-ACA重量比范围0.7-1.3。

步骤3中，需要滴加盐酸至PH1.3-1.6，优选1.5，头孢唑啉酸结晶时，采用的分散相是乙酸乙酯和乙醇的混合溶媒，乙酸乙酯和乙醇混合溶媒重量比范围为0.5-1.5.

新方法较原有技术相比对比如下(头孢唑啉指标对比)

  批次  含量  收率(总)  色级  1(旧)  97.2％  108％  3