[发明专利]4-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药中间体4-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法，属于化工领域。

背景技术：

恩替卡韦，别名恩替卡韦水合物、恩替卡韦一水合物，最新抗乙肝病毒的一线药物。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV-DNA复制，疗效优于拉米夫定；III期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8％。我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。

关于恩替卡韦的合成，在专利和非专利文献中有专述，例如《北京化工大学学报(自然科学版)》第38卷第2期中就提到一种如下所示的合成路径。

其中用到了中间体4-甲氧基三苯基氯甲烷，关于4-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法现有技术中存在多种合成途径，但是这些合成路径或多或少存在一些问题，例如产率不高、原料成本高等。

发明内容：

本发明的目的提供一种合成4-甲氧基三苯基氯甲烷的方法，其合成路径如下：

在本发明的一个优选实施方式中，所述的HB5943_00与镁在无水四氢呋喃中，在碘的催化下进行反应得到HB5943_01。

在本发明的一个优选实施方式中，所述的将HB5943_01冷却至20℃以下，再往反应液中滴加二苯甲酮与无水四氢呋喃的混合液，控制内温在30℃以下，滴完后回流反应2-3小时，将反应液用饱和氯化铵淬灭，分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，得到油状物，将该油状物用乙酸乙酯/石油醚的混合液加热溶解，然后用冰盐浴冷却搅拌，有大量白色固体析出，过滤，得到HB5943_02白色固体。

在本发明的一个优选实施方式中，HB5943_02和甲苯混合，加入105mL浓盐酸，开始缓慢加热至60-70度，反应4-5小时，冷却反应液，分离出有机相，干燥，取有机相，然后再加入石油醚，冰盐浴搅拌结晶，大量内白色固体析出，氮气保护下过滤，得到淡黄色HB5943_03晶体。。

在本发明的一个优选实施方式中，浓盐酸的量与HB5943_02的摩尔比至少为2，优选至少为3。

通过本发明的合成方法，原料简单易得，产率高，所得产品的纯度高，无需进一步纯化就可以进行使用。

具体实施方式：

于氮气保护向1L四口烧瓶中加入21.2g(883.33mmol，1.1eq)镁、240mL绝对无水四氢呋喃以及5粒碘；再将150g(802.02mmol，1eq)HB5943_00和250mL绝对无水四氢呋喃混合液的十分之一加入到反应液当中，开始缓慢加热，在加热至开始回流时，格氏反应被引发，溶液颜色退去。然后在保持回流下，将剩下的十分之九混合液滴加到反应体系中去，滴加完后，回流反应3-4小时。

将反应液冷却至20℃以下，再往反应液中滴加入131.5g(721.81mmol，0.9eq)二苯甲酮与200mL绝对无水四氢呋喃的混合液，滴加过程有放热现象，控制内温在30℃以下，滴完后回流反应2-3小时。将反应液用400mL饱和氯化铵淬灭，分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(300mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到油状物。将该油状物用乙酸乙酯/石油醚＝1/4的混合液加热溶解，然后用冰盐浴冷却搅拌，有大量白色固体析出来，过滤，得到白色固体。

于1L四口烧瓶中加入100g(344.40mmol，1eq)HB5943_02和600mL甲苯，然后再加入105mL(1033.20mmol，3eq)浓盐酸，开始缓慢加热至60-70度，约反应4-5小时。冷却反应液，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，选取有机相，然后再往该残液中加入100mL干燥的石油醚，冰盐浴搅拌结晶，有大量内白色固体析出，氮气保护下过滤，得到淡黄色晶体。经计算，产率为75.72％，经检测，纯度为98％。

应当理解的是，上述具体实施方式仅是例举性说明，而不是对本发明的限制，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。