[发明专利]莫纳西林类β-雷琐酸大环内酯在血吸虫病防治中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及β-雷琐酸大环内酯的新用途，具体来说涉及了莫纳西林类β-雷琐酸大环内酯在血吸虫病防治方面的新用途。

背景技术

血吸虫病是一种严重危害人类健康，影响社会经济发展的人畜共患寄生虫病，也是仅次于疟疾的第二大热带寄生虫病，流行面广，危害严重。2006年前后统计数据显示全球有76个国家，超过2亿人感染血吸虫，6.52亿人面临血吸虫感染威胁，1.2亿人呈现病状，其中2千万病例为严重病例。据有关报告显示2008年全球有1750万血吸虫患者接受治疗，近1.9亿患者迫切需要低价但有效的药物介入治疗。尽管在多数情况下有效药物的及时介入可以避免该病直接引起的死亡，但是由血吸虫病所引起的疾病负担却十分普遍。2004年世界卫生组织估计其疾病负担相当于170万个伤残调整寿命年(disability adjusted life year，DALY)，血吸虫病可导致严重的器官病理变化、贫血、营养不良、生长迟缓、智力发育受损和劳动能力下降甚至完全丧失等。其中慢性肠道型血吸虫病从腹痛和血稀便发展到肝脾肿大、门脉周围肝组织纤维化和门静脉高压。泌尿生殖型血吸虫病引起血尿、排尿困难、肾盂积水、膀胱钙化和其他严重后遗症，严重时可能导致肾衰竭和膀胱癌。因此，血吸虫流行区往往伴随着贫穷落后和经济低迷，于是相关地区和国家更加不能提供足够的经费和资源进行有效的预防和诊疗，并由此造成恶性循环，严重影响着疫区人们的生存健康、生活质量和当地的经济社会的发展。

血吸虫在我国流行已有2100多年的历史，并一度大规模流行，曾使许多疫区田地荒芜、村毁人亡。直到建国后，在政府和人民的有组织、有计划的血吸虫防治措施不断深入实施，并随着经济社会的不断发展，血防形势才发生了深刻变化，血吸虫病的大规模流行得到了根本性的遏制。但由于全国现有钉螺面积仍有37.4万公顷，传染源尚未完全清除，再加上人畜流动、水灾泛滥、农业耕作习惯等原因，影响我国血吸虫病流行传播的自然和社会因素尚未根本消除，有报告称至2010年底，我国沿长江流域的湖南、湖北、江西、江苏、安徽五省的江湖洲滩地区和云南四川的部分山区仍有血吸虫病流行，全国血吸虫病仍有约32.5万例。因此，我国血吸虫病疫情回升或反弹的威胁仍然存在，血防形势依然十分严峻。

尽管近一个世纪以来，先后有诸多化学药物在血吸虫病防治方面发挥过重要作用，如糖和能量代谢抑制剂酒石酸锑钾、呋喃丙胺、硝硫氰胺，蛋白质抑制剂依米丁、环孢素、核酸代谢抑制剂奥沙尼喹、尼立达唑，氧化还原抑制剂奥体普拉、青蒿素类、螺金刚烷臭氧化物，作用于脂肪代谢的洛伐他汀，作用于虫体膜结构与功能的吡喹酮、Roll-3128，以及硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶抑制剂等。但以上多数药物都因疗效差、毒性大、不良反应多等问题先后被弃用。只有自上世纪70年代后期发现的对人体5种血吸虫均有疗效的药物吡喹酮作为临床首选药物一直沿用至今。据统计，要满足撒哈拉沙漠以南的非洲国家流行区的吡喹酮供给就需要每年约2亿美元的资金，可见当前全球在血吸虫防治中对吡喹酮的需求和依赖程度。

当前我国用于人畜体内抗血吸虫的药物主要为吡喹酮和青蒿素类衍生物(青蒿琥酯和蒿甲醚)。吡喹酮是一种高效低毒广谱抗吸虫和绦虫的药物，其中对血吸虫的作用，主要对尾蚴感染人畜体内3小时内的童虫和24天以后的成虫有非常显著杀虫效果，而对其它时段发育的童虫和早期成虫的作用效果差或几乎无效，故主要用于临床治疗已确诊的患者或病畜，在现场人畜同步化疗中被广泛应用的目的是为了消除已感染有血吸虫的传染源或/和通过减少虫荷，以控制病情。其弊端在于无法在感染初期(发病前)作用于血吸虫，只能“先病后治”，而患者病发后即使治疗很成功，也已经造成了肌体损伤，患者的健康和工作效能已经明显受到了影响。

此外，吡喹酮已被广泛使用了30余年，其抗虫效果也正在下降，抗药虫株不时产生，据报道曼氏血吸虫对吡喹酮已产生了抗药虫株，日本血吸虫对吡喹酮已产生了一定的耐药性(即杀虫效果较10余年前有明显减低)。青蒿素类衍生物是我国从中草药黄花蒿中研制出来的一种抗恶性疟和抗血吸虫童虫药物，可作用于尾蚴感染人畜体内第8天～21天童虫，但在现场防治中仅用于接触疫水频繁的人群，每两周用药一次，起到预防血吸虫病发生的作用，而且该药物会引起神经系统和消化系统症状毒副作用，并对胚胎产生影响，可使早期胚胎死亡，因此研发新型的抗血吸虫药物势在必行。