[发明专利]玉米赤霉烯酮类β-雷琐酸大环内酯在血吸虫病防治中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及β-雷琐酸大环内酯的新用途，具体来说涉及了玉米赤霉烯酮类β-雷琐酸大环内酯在血吸虫病防治方面的新用途。

背景技术

血吸虫病是一种严重危害人类健康，影响社会经济发展的人畜共患寄生虫病，其流行面广，危害严重。2006年前后统计数据显示全球有76个国家，超过2亿人感染血吸虫，6.52亿人面临血吸虫感染威胁，1.2亿人呈现病状，其中2千万病例为严重病例。据有关报告显示2008年全球有1750万血吸虫患者接受治疗，近1.9亿患者迫切需要低价但有效的药物介入治疗。尽管在多数情况下有效药物的及时介入可以避免该病直接引起的死亡，但是由血吸虫病所引起的疾病负担仍十分普遍。血吸虫病可导致严重的器官病理变化、贫血、营养不良、生长迟缓、智力发育受损和劳动能力下降甚至完全丧失等。因此，血吸虫流行区往往伴随着贫穷落后和经济低迷，于是相关地区和国家更加不能提供足够的经费和资源进行有效的预防和诊疗，并由此造成恶性循环，严重影响着疫区人们的生存健康、生活质量和当地的经济社会的发展。直至2010年，我国血吸虫病仍有约32.5万例，血防形势依然十分严峻。

当前用于人畜体内抗血吸虫的药物主要为吡喹酮。吡喹酮是一种高效低毒广谱抗吸虫和绦虫的药物，其中对血吸虫的作用，主要对尾蚴感染人畜体内3小时内的童虫和24天以后的成虫有非常显著杀虫效果，而对其它时段发育的童虫和早期成虫的作用效果差或几乎无效，故主要用于临床治疗已确诊的患者或病畜，在现场人畜同步化疗中被广泛应用的目的是为了消除已感染有血吸虫的传染源或/和通过减少虫荷，以控制病情。其弊端在于无法在感染初期(发病前)作用于血吸虫，只能“先病后治”，而患者病发后即使治疗很成功，也已经造成了肌体损伤。因此，要改变“先病后治”的现状，积极应对可能出现的吡喹酮耐药性不断增强的挑战，研发抗血吸虫新型药物势在必行。

β-雷琐酸大环内酯(β-Resorcylic acid lactones)是一类由真菌经过聚酮合成途径产生的一类的结构独特的苯并14元环大环内酯。从化学骨架上说，它们基本都含有一个1、2、4、6位四取代的苯环，苯环1位连有一个酯基，6位与一个含11个碳的长碳链相连，并通过碳链的10’位与1位酯基连接形成14元环大环内酯。在长碳链上往往有1～2个碳碳双键，碳链的9’位均为亚甲基，10’位连有甲基，其它位置则常连有羟基、酮基、环氧基等含氧取代基等。

玉米赤霉烯酮类(zearalenones)β-雷琐酸大环内酯的结构特点就是只在大环的6’位有羰基或羟基取代，而大环其它位置除存在0～2个双键外往往不存在其它取代基团。其中代表化合物之一——玉米赤霉烯酮(zearalenone)是一种常见的真菌毒素，首先从被赤霉病污染的玉米中分离得到，后来发现不少镰刀菌属(Fusarium)的菌株，如禾谷镰刀菌(F.graminearum)和三线镰刀菌(F.tricinctum)都可产生玉米赤霉烯酮，它们主要污染玉米、小麦、大米、大麦、小米和燕麦等谷物，玉米赤霉烯酮具有类雌激素作用，主要作用于生殖系统，可使家畜、家禽和实验小鼠产生雌性激素亢进症。妊娠期的动物(包括人)长期食用玉米赤霉烯酮含量高的食物可引起流产、死胎和畸胎。玉米赤霉烯酮类β-雷琐酸大环内酯中研究最多的除了真菌毒素玉米赤霉烯酮外，还有α-玉米赤霉烯醇(zeranol)。α-玉米赤霉烯醇具有显著的生长促进作用，已作为生长促进剂被成功地人工商业化合成和批量应用。至今为止关于玉米赤霉烯酮类β-雷琐酸大环内酯的研究多集中于对其性激素作用和用途，尚未见β-雷琐酸大环内酯在血吸虫病防治中的用途方面的报道。

本发明所涉及的玉米赤霉烯酮类β-雷琐酸大环内酯的结构由以下通式(1)表示：

式(1)

其中：

化合物1：R₁+R₂＝O，C-7’和C-8’之间为单键；或

化合物2：R₁+R₂＝O，C-7’和C-8’之间为双键；或

化合物3：R₁＝OH，R₂＝H，C-7’和C-8’之间为双键。

化合物1即文献1(El-Sharkawy S，Abul-Hajj Y.J Org Chem，1988，53(3)：515-519)已报导的玉米赤霉烯酮(Zearalenone)，其结构由下述式(1)-1表示：

式(1)-1