[发明专利]一种莽草酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成领域，具体涉及一种莽草酸的合成方法。 

背景技术

莽草酸的分子式为C₇H₁₀O₅，化学名为[3R-(3α，4α，5β)]-3，4，5-三羟基-1-环己烯-1-羧酸，结构式如下： 

莽草酸[(-)-Shikimic acid]是1885年从日本的“莽草”中分离得到的有机化合物，后来发现，它也存在于八角茴香、番茄叶、金丝桃等植物中，其中在中药“八角茴香”中含量最高。早期莽草酸的制备多是以八角茴香为原料进行提取制备的，如中国专利ZL200710021150.0中公开了一种便捷有效的莽草酸生产方法，是一种从植物原料八角茴香中直接提取莽草酸的方法；中国专利申请CN200510022061.9中公开了一种以八角茴香和八角茴香叶为原料提取制备莽草酸的方法。 

研究发现，莽草酸具有很强的生理活性，它是一种高选择性的酶抑制剂，是一种良好的抗菌和抗病毒试剂。例如，莽草酸可以通过影响花生四烯酸代谢，抑制血小板聚集，抑制动、静脉血栓及脑血栓形成，所以，莽草酸具有很好的抗炎、镇痛作用。 

此外，莽草酸是许多天然产物包括芳香氨基酸、生物碱和酚类等物质的生物合成中间体，特别是，莽草酸还可作为抗病毒和抗癌药物合成的中间体。例如，它是许多抗流感药物的重要原料或中间体。在近几年世界各国发现H5N1型禽流感疫情以来，瑞士罗氏公司2006年开发的药物“达菲”成了治疗禽流感的特效药，而莽草酸则正是合成“达菲”的基本原料。自从2003年禽流感疫情在世界各地爆发以来，基本上每年都要在世界各地发作，例如， 2011年12月31日，深圳一公交车司机因禽流感医治无效死亡。为了有效地对付禽流感疫情，大规模地合成抗禽流感药物“达菲”成为了一个重要同时也是迫切的选择，因此，社会对莽草酸的需求越来越大。尽管从中药“八角茴香”中能够提取出莽草酸，但是毕竟其含量有限，更重要的是，分量提取的成本很高，所以进一步开发莽草酸简单有效的合成方法非常重要。 

虽然莽草酸早在1885年就得到了发现，但是直到20世纪50年代才出现了莽草酸的合成方法。1959年，Smissman等人立体选择性地合成了dl-莽草酸，遗憾的是他们使用了剧毒的四氧化锇试剂引入羟基。1971年Bestmann等人实现了以D-树胶醛糖为原料的光学纯的莽草酸的合成路线，合成过程比较复杂。1996年，Takashi等人以人造纤维为原料经过17步反应得到了(-)-莽草酸。此外，George等人发现，用糖类化合物做原料也可以实现莽草酸的合成。日本专利JP06306000(1994年)报道了以奎宁酸为原料的莽草酸合成方法。中国专利ZL99106395.3中公开了一种用奎尼酸及其衍生物和Vilsmeier试剂通过脱水制备莽草酸及其衍生物的方法。尽管莽草酸的合成有了较大的发展，但是大都存在步骤较长，总收率不高，操作复杂或光学纯度低等缺点，因此，进一步发展简单有效的莽草酸合成工艺非常有必要。 

发明内容

本发明提供了一种从常见的化工原料巴豆醛出发的莽草酸合成方法，该方法步骤短、操作简单、产率较高，适于大规模制备莽草酸，且制备的莽草酸纯度高。 

一种莽草酸的合成方法，包括步骤： 

(1)以巴豆醛为起始原料，与三甲基氯硅烷(TMSCl)在由三乙胺(Et3N)和无水氯化锌组成的反应体系中反应制备结构式1所示的1，3-二丁烯基三甲基硅基醚； 

(2)将结构式1所示的1，3-二丁烯基三甲基硅基醚与结构式2所示的3-硝基-丙烯酸乙酯经狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应后用醇溶液溶解，加入氟化钾继续经脱保护反应，然后加入四氢呋喃和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)经硝基消除反应，一锅法制备结构式3所示的3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯； 

或者，将结构式1所示的1，3-二丁烯基三甲基硅基醚与结构式2所示的 3-硝基-丙烯酸乙酯经狄尔斯-阿尔德反应后用四氢呋喃溶解，加入四丁基氟化胺经脱硅保护基反应和硝基消除反应一锅法地制备结构式3所示的3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯；