[发明专利]模板固定的β－发夹环模拟物的合成

权利要求书

1.一种制造具有以下通式的化合物及其盐的方法：

其中

Z是n个在其α-C原子不对称时具有L构型的α-氨基酸残基的链，n为整数4-20，所述氨基酸残基在所述链中的位置从N-末端氨基酸开始计数；

是以下式的基团之一：

R¹是氢或受保护的氨基；

R²是氢或具有式CH₂-COOR¹⁰的基团；

R³是氨基保护基团；

R⁴是低级烷基或芳基-低级烷基；

R⁵是低级烷基、低级烷氧基或芳基；

R⁶是氢、低级烷基、取代低级烷基、芳基、Br或NO₂；

R⁷是氢、低级烷基、取代低级烷基、芳基、Br或NO₂；

R⁸是低级烷基、取代低级烷基或芳基-低级烷基；

R⁹是低级烷基、取代低级烷基或芳基-低级烷基；且

R¹⁰是氢、低级烷基、取代低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳酰基-低级烷基或烯丙基，

该方法包括：

(a)将氨基酸的一种被合适N-保护的衍生物与一种合适官能化的固体支持物偶联，其中如果n是偶数，该氨基酸在所需最终产物中处于n/2、n/2+1或n/2-1位，如果n是奇数，则该氨基酸相应地处于n/2+1/2或n/2-1/2位，可能存在于所述被N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被合适保护；

(b)从如此得到的产物中去除该N-保护基团；

(c)将氨基酸的一种被合适N-保护的衍生物与如此得到的产物偶联，该氨基酸在所需最终产物中靠近N-末端氨基酸残基一个位置，可能存在于所述被N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被合适保护；

(d)从如此得到的产物中去除该N-保护基团；

(e)如果需要，重复步骤(c)和(d)，直到已引入N-末端氨基酸残基；

(f)将一种具有以下通式的化合物与如此得到的产物偶联；

其中

定义如上且X是N-保护基团，或如果

是以上基团(a)，可替换地

(fa)将具有通式III的化合物与在步骤(d)或(e)中得到的产物偶联：

其中R¹和X定义如上；

(fb)从如此得到的产物中去除N-保护基团；和

(fc)将D-脯氨酸的被合适N-保护的衍生物与如此得到的产物偶联；

(g)从在步骤(f)或(fc)中得到的产物中去除N-保护基团；

(h)将氨基酸的一种被合适N-保护的衍生物与如此得到的产物偶联，该氨基酸在所需最终产物中处于n位，可能存在于所述被N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被合适保护；

(i)从如此得到的产物中去除N-保护基团；

(j)将氨基酸的一种被合适N-保护的衍生物与如此得到的产物偶联，该氨基酸在所需最终产物中远离n位一个位置，可能存在于所述被N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被合适保护；

(k)从如此得到的产物中去除N-保护基团；

(l)如果需要，重复步骤(j)和(k)，直到已引入所有氨基酸残基；

(m)从固体支持物上脱离如此得到的产物；

(n)将从固体支持物上分离的产物进行环化；

(o)去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保护基团和，如果需要，该分子中可能还存在的任何保护基团；和

(p)如果需要，将如此得到的产物转化成盐或将如此得到的盐转化成相应的式I游离化合物或转化成不同的盐。

2.根据权利要求1的方法，其中所述官能化固体支持物衍生自用二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；涂有聚乙二醇间隔物的聚苯乙烯；或聚丙烯酰胺树脂；且通过接头，即双官能间隔分子官能化，该分子在一端包含用于连接到固体支持物上的固着基团并在另一端包含用于随后化学转化和分裂步骤的可选择性分裂的官能团。

3.根据权利要求2的方法，其中所述接头与氨基酸的羧基形成酸不稳定的苄基、二苯甲基或三苯甲基酯。