[发明专利]N-取代-4-（7-氯喹啉-4-氨基）-苯甲酰胺衍生物的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的4-取代-7氯喹啉衍生物的制备方法，具体来讲是一种N-取代-4-（7-氯喹啉-4-氨基）-苯甲酰胺衍生物的制备方法和应用。 

背景技术

4-（7-氯喹啉-4-氨基）-N-{4-甲基-3-[4-（4-吡啶）嘧啶-2-氨基]苯基}苯甲酰胺，该化合物的分子式是C₃₂H₂₄ClN₇O，结构式为： 

蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的4-取代-7-氯喹啉衍生物具有治疗包括心血管疾病、代谢病、过敏、癌症、及与激素有关的疾病。大量临床试验表明该类化合物同时具有蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与蛋白激酶活性异常或组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，包括炎症、自身免疫性疾病、癌症、神经系统疾病和神经退化性疾病、心血管疾病、代谢病、过敏、哮喘、以及与激素相关的疾病。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-取代-4-（7-氯喹啉-4-氨基）-苯 甲酰胺衍生物的制备方法与应用。本发明N-取代-4-（7-氯喹啉-4-氨基）-苯甲酰胺衍生物可以作为一种潜在的能够治疗癌症的药物。 

为了达到上述目的，本发明的技术方案是： 

一种N-取代-4-（7-氯喹啉-4-氨基）-苯甲酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：a)以对氨基苯甲酸和4,7-二氯喹啉为原料回流反应，得到黄色固体4-（7-氯喹啉-4-氨基）苯甲酸；b)4-（7-氯喹啉-4-氨基）苯甲酸和氯化亚砜回流反应，得到4-（7-氯喹啉-4-氨基）苯甲酰氯；c）4-（7-氯喹啉-4-氨基）苯甲酰氯中，加入2-（5-氨基-2-甲基苯胺）-4-（4-吡啶）嘧啶反应完全后，重结晶得目标化合物N-取代-4-（7-氯喹啉-4-氨基）-苯甲酰胺衍生物。 

所述的制备方法，优选包括如下步骤： 

a)以化合物Ⅱ对氨基苯甲酸（1.0eq）为原料，溶于有机溶剂A中，加入化合物Ⅲ4,7-二氯喹啉（1.0eq）回流反应4-6小时，TLC检测反应完全后，将有机溶剂A减压蒸干，用30mL二氯甲烷洗涤2次，抽滤，得到黄色固体化合物Ⅳ4-（7-氯喹啉-4-氨基）苯甲酸,见反应方程式（1）: 

b)化合物Ⅳ4-（7-氯喹啉-4-氨基）苯甲酸（1.0eq）溶于氯化亚砜中，回流2-4小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得到化合物Ⅴ4-（7-氯喹啉-4-氨基）苯甲酰氯。见反应方程式（2）: 

c)化合物Ⅴ4-（7-氯喹啉-4-氨基）苯甲酰氯（1.0eq）溶于有机溶剂A中，加入化合物VI2-（5-氨基-2-甲基苯胺）-4-（4-吡啶）嘧啶（1.0eq），搅拌半小时，冰浴下滴加含有三乙胺（2.0eq）的有机溶剂A，25℃-50℃反应6-8小时，TLC检测，反应完全后，抽滤除去大部分盐，减压蒸馏，固体物质用有机溶剂B溶解,加入水，萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用有机溶剂B重结晶得目标化合物IN-取代-4-（7-氯喹啉-4-氨基）-苯甲酰胺衍生物。见反应方程式（3）: 

所述的有机溶剂A采用异丙醇、乙醇、四氢呋喃或吡啶中的一种；所述的含有三乙胺的有机溶剂A是指含有三乙胺的异丙醇、乙醇、四氢呋喃或吡啶中的一种。 

所述的有机溶剂B采用二氯甲烷，石油醚，乙酸乙酯或氯仿中的一种。 

所述的步骤a)中对氨基苯甲酸和4,7-二氯喹啉的用量比为 1:1―1.5（摩尔比）。 

所述的步骤b）中4-（7-氯喹啉-4-氨基）苯甲酸和氯化亚砜的用量比为1:5―10。 

所述的步骤c）中4-（7-氯喹啉-4-氨基）苯甲酰氯和2-（5-氨基-2-甲基苯胺）-4-（4-吡啶）嘧啶的用量比为1:1―1.5。 

所述的有机溶剂A的用量为10mL―40mL；所述的氯化亚砜的用量为5.35g―10.47g；所述的三乙胺加入量为1.64―1.74g，含有三乙胺的有机溶剂A的用量为5mL；所述的有机溶剂B的用量为50mL。 

一种N-取代-4-（7-氯喹啉-4-氨基）-苯甲酰胺衍生物的应用，其特征在于：所述的N-取代-4-（7-氯喹啉-4-氨基）-苯甲酰胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够治疗包括心血管疾病、代谢病、过敏、癌症、及与激素有关的疾病。