[发明专利]25-羟基维生素D2和1α,25-二羟基维生素D2合成中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及两种有机化合物的制备方法，确切地讲是25-羟基维生素D₂和1α，25-二羟基维生素D₂的制备方法。

背景技术

式1

如式1所示的25-羟基维生素D₂和1α，25-二羟基维生素D₂，都是动物和人体内钙磷动态平衡的调节剂^1，2。最近的研究还发现了它们在细胞识别中的活性^3，4，5。因此，各种类型的25-羟基维生素D类似物引起了研究者的广泛兴趣，例如维生素D侧链的衍生物、不同羟基模型的类似物、不同立体构型的类似物，等，都广泛的应用于多种类型的活性测试中，多个已知的该类化合物在体外体内都展示了很好的活性，显示了在多种疾病治疗中良好的应用效果和潜在的应

¹Hafner，V.；Rutsch，C.；Ding，R.；Heinrich，T.；Diedrichs，L.；Schmidt-Gayk，H.；Walter-Sack，I.；Bommer，J.；Mikus，G.Int.J.Clin.Pharm.Therap.2008，46(3)，131-135.

²Nakane，Masaki；Ma，Junli；Rose，Andrew E.；Osinski，Mark A.；Wu-Wong，J.Ruth.J. Steroid Biochem.Mol.Biology 2007，103(1)，84-89

³Coyne，D.W.；Grieff，M.；Ahya，S.N.；Giles，K.；Norwood，K.；Slatopolsky，E.Am.J.Kidney Diseases2002，40(6)，1283-1288

⁴Slatopolsky，E.；Cozzolino，M.；Finch，J.L.Kidney International 2002，62(4)，1277-1284.

⁵Rown，A.J.；Finch，J.；Slatopolsky，E.J.Lab.Clin.Med.2002，139(5)，279-284.用价值，如治疗骨质发育不良、耐维生素D的佝偻病⁶、骨质疏松症⁷、牛皮癣等维生素D缺乏症⁸。同时，25-羟基维生素已经成为检测营养状况的功能性指标。

根据文献报道，25-羟基维生素D₂和1α，25-二羟基维生素D₂主要是通过如下式2所示的中间体2和3进行合成，即，化合物3直接脱去羟基上的保护基得到化合物1a或者1b，或者化合物2脱去羟基上的保护基后光照反转双键得到1a或者1b，其中化合物3可以由化合物2经过光照反转双键得到。

式2

化合物2和3则主要是通过化合物相应的醛5和6与如下的侧链化合物7或者8通过Wittig反应、Julia偶联烯化反应或者Wiitig-Horner反应合成。其中，Julia偶联烯化反应主要使用如式3所示的化合物7作为侧链片段，Wittig反应则使用如式3所示的化合物8作为侧链片段(专利文献US4847012、US5260290等)。其中，化合物7在用于化合物1a和1b以及它们的类似物合成时，收率很低，而且要通过两步反应通过偶联和Na-Hg的脱硫烯化来构筑，操作不便，污

⁶Puschett J.B.；Genel M.；Rastegar A.；Anast C.；DeLuca H.F.；Friedman A.Clin.pharm.Thera.1975，17(2)，202-11.

⁷Balint，E.；Marshall，C.F.；Sprague，S.M.Am.J.Kidney Diseases 2000，36(4)，789-796.