[发明专利]盐酸班布特罗及其中间体的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属有机化学领域，具体是以3，5-二羟基苯乙酮为起始原料，经酯化→溴代→还原→缩合→成盐5步反应合成高纯度盐酸班布特罗及其中间体的制备工艺。 

背景技术

盐酸班布特罗是一种长效β₂受体激动剂。盐酸班布特罗学名为1-[二-（3′，5′-N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯基]-2-N-叔丁氨基乙醇盐酸盐，结构式为： 

  

该药为瑞士Astra公司于1989年研制开发的新一代支气管扩张药，用于治疗支气管哮喘，是治疗哮喘、肺气肿和支气管炎的主要药物之一。班布特罗是特布他林的双氨基甲酸酯前体药物，亲酯性强，口服后可优先分布于肺组织，减少首剂效应，在肺组织中能缓慢水解产生特布他林，从而在血液中产生平稳持续的特布他林浓度，作用可达24小时，每晚服一次，使用方便，是目前作用时间最长的β₂受体激动剂。本品不良反应较轻，震颤程度和频率都低于特布他林，对常易于在夜间或早晨发作或加重的哮喘病人有很大的医疗价值。

班布特罗通常以盐酸盐的形式制备及出售。EP43807报道盐酸班布特罗的合成路线是以3，5-二羟基苯乙酮为起始原料，经酯化、溴代，再与t-丁基苄胺反应得3，5-二（N，N-二甲胺甲酰氧基）-ω-N-苄基-t-丁基氨基苯乙酮，再用pd/c加压氢解，总收率20%，该制备工艺路线繁琐，实际操作难度大，且后处理存在许多问题，因此很难得到高纯度产物。国内合成文献报道比较杂，产品质量和收率也不稳定，而且仅局限于实验室规模，未见工业化生产报道。 

为此，本发明的目的为提供盐酸班布特罗及其中间体的制备工艺，以3，5-二羟基苯乙酮为起始原料，经酯化→溴代→还原→缩合→成盐5步反应合成盐酸班布特罗，与其它工艺比较，五步反应都有创新改进，五步反应理论收率已达到或超过国内外文献报道的水平。 

发明内容

本发明需要解决的技术问题是克服现有技术不能用于工业化生产的技术难点，提供一种盐酸班布特罗及其中间体的制备工艺，该工艺各步反应简单易行，条件温和，解决了工业化生产的技术难点，盐酸班布特罗纯度高，收率高，成本低廉，现已成功应用于工业化生产。 

本发明通过如下反应实施。 

本发明采用化合物I为起始原料，经酯化→溴代→还原→缩合→成盐5步反应合成目的物Ⅵ（盐酸班布特罗）。 

本发明包括下列步骤： 

一、酯化反应

1、N,N-二甲氨基甲酰氯用量对反应的影响

考察N,N-二甲氨基甲酰氯用量对反应的影响，结果见表一。