[发明专利]杨梅素磺酸及其盐类化合物以及用途

说明书

技术领域

本发明涉及杨梅素磺酸化物、其盐类化合物，以及这些化合物在制药方面的用途。

背景技术

中国专利申请201010529319.5公开了一种“檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物及其医药用途”， 包括：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷。该发明还公开了上述黄酮醇苷类化合物的医药用途为治疗糖尿病视网膜病变。经药效学试验证明，从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷均能显著降低血糖值，显著改善链脲佐菌素所致的大鼠糖尿病视网膜病变。

杨梅素（myricetin）属黄酮类化合物，近年研究发现具有改善微循环，抗氧化，清除自由基，抗血栓等功效。但由于杨梅素在水中溶解度很差，只能作口服制剂，不能作注射剂。文献上记载，天然黄酮化合物有60余种以磺酸酯形式存在，另外还有少量的以磺酸盐形式存在。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术的缺陷，提供一种新的化合物——杨梅素磺酸及其盐类化合物，能够增加水溶性，使得其成药性增强，生物利用度提高，药效增强，用途得到拓广。

本发明的另一目的在于提供这种杨梅素磺酸及其盐类化合物在制药中的用途。

本发明所述的杨梅素磺酸及其盐类化合物，其结构式为：

                                                           

其中，X为H⁺，Li⁺，Na⁺，K⁺，NH₄⁺，Ca²⁺， NH₂[C_mH_2m+1]₂⁺，NH₃C_mH_2m+1⁺，NH₂⁺C_nH_2n或碱性氨基酸；m =1-6，n=3-7。

本发明人从实验中发现杨梅素对心脑血管具有明显的生理活性。因杨梅素的水溶性差，很难使其生理活性得到有效的应用，在若干次实验后，我们发现对其化学结构进行磺酸化的修饰后，能够增加其水溶性，使之不仅可作口服制剂，还可作成注射剂使用。

本发明涉及杨梅素磺酸及其盐类化合物在制备治疗和预防心脑血管疾病的药物中的应用。

本发明所述的杨梅素磺酸及其盐类化合物可以通过以下方法制备：

制备方法：将杨梅素加入适当比例的浓硫酸中，在-20℃~80℃下搅拌反应20~50h，得浆状液，倾入适宜溶剂中，静置后析出固体，抽滤至干，得桔红色固体。用适宜溶剂洗涤，抽滤至干，所得化合物用醇、水或醇/水的混合溶剂溶解，加入相应的无机碱或氨基酸或胺类化合物的溶液，反应完毕，减压蒸干，得固体。用醇、水或醇/水的混合溶剂重结晶，得目标化合物。

所述的制备方法中，优选适当比例的硫酸为浓硫酸。

所述的制备方法中，优选磺化反应温度为0℃~80℃，更优选0℃~25℃。

所述的制备方法中，所述的醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇。

所述的制备方法中，醇/水的混合溶剂的比例为任意比例。

本发明的杨梅素磺酸及其盐类化合物进行了如下的药效学的试验：

（1）体外试验：探讨受试药杨梅素磺酸钠902SS对离体大鼠冠脉(CA)及脑基底动脉(BA)血管的影响。试验方法：以1μM血管收缩剂U46619预收缩血管，然后累积加入药物(0.3,1,3,10,30,100,300,1000μM)，观察SD大鼠心脑血管环的舒张反应；得到药物对收缩剂的舒张曲线，计算EC50。试验结果：在离体大鼠脑基底动脉环上，样品902SS的EC₅₀为0.34 ± 0.05 mM，对U46619所介导的SD大鼠脑基底动脉的收缩有舒张作用。