[发明专利]茄尼磷酰胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及茄尼磷酰胺衍生物及其制备方法与作为抗癌药的应用。 

背景技术

氮芥是一种无结构专一性的抗肿瘤基团，无论是游离的还是与各种载体相连，都具有抗肿瘤作用。由于目前使用的多种氮芥类抗肿瘤药物仍存在毒性大、选择性差等缺点，高效低毒的新型氮芥类抗肿瘤药物一直是国际上的一个研究热点；而寻找氮芥的各类新型载体，以改善其在体内的吸收、分布等药代动力学性质是发现新型氮芥药物一个重要的途径（Parker L L，Lacy S M，Farrugla L J，et a1．J Med Chem，2004，47：5 683；Jain M，Kwon C-H．J Med Chem，2003，46：5 428）。近几年，国际上每年都有大量文献报道新型氮芥衍生物的合成及生理活性研究，多数是以甾体、糖、氨基酸、核酸碱基、杂环、多胺等具有生理活性的物质为载体，以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质。近期研究发现，茄呢基胺类衍生物具有抗癌、保肝等多种生理活性。茄尼基哌嗪具有良好的抗肿瘤药物增效作用，可以克服某些癌细胞的多药抗性。本发明人以茄呢基长链为载体，氮芥为药效基团，合成了茄尼磷酰胺衍生物，该类化合物具有较高的抗癌活性和较低的毒性。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种茄尼磷酰胺衍生物，其具有良好的抗癌活性，并且毒性较低。 

本发明的另一目的在于提供上述茄尼磷酰胺衍生物的制备方法。 

本发明的再一目的在于提供上述茄尼磷酰胺衍生物的用途。 

以下对本发明进行详细描述。 

本发明提供以下通式（I）的茄尼磷酰胺衍生物或其药学可接受的盐。结构见图1，式中，R为：4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙酰氧基苄基、3,4-二羟基苄基、3,4,5-三羟基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、3,4-二羟基苯基烯丙基、3-甲氧基-4-羟基苯基烯丙基、3,4-二甲氧基苯基烯丙基、3,4-二乙酰氧基苯基烯丙基和3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基烯丙基；Y为NH、哌嗪基团。

本发明通式（I）化合物包括其立体异构体和互变异构体。 

本发明还提供了上述通式（I）化合物的制备方法，合成路线见图2和图3， 

本发明的茄尼磷酰胺衍生物有显著的抗癌作用和较低毒性。

通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。 

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明： 

图1是茄尼胺氮芥磷酸酯衍生物通式（I）的图；

图2是茄尼磷酰胺衍生物合成路线1的图；

图3是茄尼磷酰胺衍生物合成路线2的图；

图4是化合物（1）的结构图；

图5 是化合物（2）的结构图；

图6是化合物（3）的结构图；

图7 是化合物（4）的结构图；

图8 是化合物（5）的结构图；

图9 是化合物（6）的结构图；

图10是茄尼磷酰胺衍生物对小鼠肝癌22（H₂₂）的抑制作用图。

具体实施方式

实施例1