[发明专利]一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于介入医学领域，涉及一种用于栓塞治疗的明胶栓塞微球及其制备方法和应用。

背景技术

介入治疗是二十一世纪发展最迅速的医学学科之一。目前已同内科治疗、外科治疗并驾齐驱，成为第三种治疗体系。栓塞治疗是介入治疗的重要组成部分，是利用现代高科技手段进行的微创性治疗。栓塞治疗是在医学影像设备的引导下，将栓塞剂通过特制的导管、导丝等精密器械引入人体，人为地阻塞血管而进行的局部治疗。栓塞疗法通过阻断为肿瘤供血的血管、畸形的血管或出血的血管，已经在治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面取得了很好的疗效，逐渐成为部分手术治疗的替代疗法。

明胶是一种天然的高分子化合物，具有生物相容性好、安全性高、价格便宜等优点。以明胶为原料合成的明胶海绵，属于生物可降解材料，近几十年广泛用于国内外临床的各种栓塞治疗中，包括治疗子宫肌瘤和产后大出血而进行的子宫动脉栓塞、治疗肝癌而进行的肝动脉栓塞、治疗大咯血而进行的支气管动脉栓塞、肾癌手术前的肾动脉栓塞等多种治疗。目前临床栓塞治疗所用的明胶海绵为明胶海绵颗粒栓塞剂或来源于止血用的薄片状明胶海绵，后者由医生在临用前将其剪成小颗粒。但实际上，球型栓塞剂已经有日渐取代颗粒型栓塞剂的趋势。

目前，国际上根据栓塞微粒的粒径大小将其分级，例如分成100～300微米，300～500微米，500～700微米等，以便于栓塞不同的血管。而许多现有方法制备的明胶海绵颗粒因形状不规则，难以准确分级和标示其粒径。

此外，现有技术制备的明胶海绵、明胶颗粒和明胶微球均没有明确的降解时间，从而导致体内降解以及血管再通时间不确定，不利于临床监控。部分文献报道的体内降解时间为14～90天，该降解时间范围尚不能满足所有栓塞治疗应用的需要。

现有的明胶微球制备技术没有关注微球的弹性，弹性不佳的微球不能顺利通过栓塞导管，常常使导管堵塞、造成返流等。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种介入医学栓塞治疗领域中使用的明胶栓塞微球，其交联均匀，属于规则球型明胶栓塞剂，便于准确分级和标示其粒径范围。此外，该明胶栓塞微球降解时间范围更宽且弹性适宜，更有利于多种临床栓塞治疗应用。

本发明的另一目的在于提供所述明胶栓塞微球的制备方法和应用。

用于实现本发明上述目的的技术方案如下：

本发明提供了一种明胶栓塞微球的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

(1)配制浓度为10～50％g/ml，优选为20～40％g/ml的明胶水溶液；

(2)将步骤(1)制备的明胶水溶液加到50～60℃含乳化剂的油相中，搅拌10分钟后，将温度降到2～5℃，搅拌30分钟，搅拌速度为100～900rpm，优选为300～600rpm，静置，使形成的微球沉降；

(3)倾倒除去油相，并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相，滤出微球；

(4)将步骤(3)得到的微球加到pH 8～9、浓度为0.01～52％g/ml，优选为1～15％g/ml的交联剂水溶液中搅拌5分钟，于4℃反应0.1～48小时，优选0.5～25小时，用蒸馏水洗涤微球。

优选地，上述制备方法还包括保存制得的微球，例如冷冻干燥保存制得的微球，或者在生理盐水或磷酸缓冲液中保存制得的微球。

在上述制备方法中，优选地，乳化剂选自司盘、或司盘与吐温的混合物中的一种或多种；油相选自矿物油、植物油、硅油或与水不互溶的有机溶剂中的一种或多种；交联剂为甲醛和/或戊二醛。

在上述制备方法中，优选地，油相中的乳化剂浓度为0.1～5％g/ml，优选为0.5～2％g/ml；明胶水溶液与油相的体积比为1∶1～1∶15，优选为1∶3～1∶10。

本发明还提供了上述制备方法制备的明胶栓塞微球；该明胶栓塞微球为球形。

优选地，上述明胶栓塞微球的粒径范围为30～2000μm，例如100～300μm，300～500μm或500～700μm等。

优选地，上述明胶栓塞微球的弹性应力为0.01～2.0牛顿，优选为0.2～0.5牛顿；上述明胶栓塞微球的降解时间为0.5～360天，优选为1～40天。

优选地，上述栓塞微球载入药物。所述药物选自抗肿瘤药物，例如阿霉素；或成像剂，例如造影剂。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述明胶栓塞微球。

本发明还提供了上述明胶栓塞微球或药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤，例如血管瘤、肝癌、结直肠癌肝转移、肾癌、子宫肌瘤、乳腺恶性肿瘤，或动静脉畸形的药物以及止血药物中的用途。