[发明专利]苯并杂环类化合物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并杂环类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及医药用途。 

背景技术

过敏性疾病是影响人类健康的主要疾病。在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。而世界卫生组织(WHO)把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”，针对此严峻形势，世界变态反应组织(WAO)与世界卫生组织(WHO)共同倡议将2005年7月8日定为第一个“世界过敏日(WorldAllergyDay)”。 

抗组胺药物即H₁受体拈抗剂，是临床治疗过敏性疾病的主要药物，根据结构特点分为四类。20世纪80年代以前发现的药物称为第一代抗组胺药物，包括苯海拉明、氯苯那敏等。由于其与受体作用特异性差，易通过血脑屏障进入中枢，产生明显的镇静和抗胆碱副作用，又被称为镇静性抗组胺药。20世纪80年代后开发的第二代抗组胺药，包括特非那定、氯雷他定等药物对H₁受体选择性高，无中枢镇静副作用，但在临床应用过程中，特非那定和阿司咪唑由于诱发心律失常这一严重的副作用，先后撤离了市场，这也促使人们继续研发新一代抗组胺药物。目前在临床使用的左西替立嗪，地氯雷他定以及诺阿司咪唑等大都是第三代抗组胺药物，这类药物不但无中枢镇静作用，同时也不会造成心律失常，具有很高的安全性。 

由于过敏性疾病的发病率逐年升高，研发新的抗组胺药物步伐始终没有停止，但是过敏的病理过程机制非常复杂，因此作用其发病机制中的多个环节对缓解病症有很好的效果。近年来，研究者在开发高效低毒，结构新颖的H₁受体拈抗剂的同时将研究重点转移至发现调控H₁受体以及与过敏机制相关的炎症因子或受体的功能从而起到抗过敏作用的化合物。其中对双重拈抗H₁受体与血小板活化因子受体即PAF受体的研究尤其深入。PAF是气道炎症中的重要炎性介质，可以增强支气管的收缩和血管通透性导致流涕和鼻充血，同时还能上升支气管敏感度从而诱发哮喘。因此，同时拈抗组胺和PAF的药物将会比单纯拈抗组胺的化合物具有更好的临床效果。研究人员基于此研究思路发现了具有抗组胺和PAF活性的双靶点拈抗剂卢帕他定，其疗效高于传统的抗组胺药物。 

发明内容

本发明紧扣当今抗过敏药物的发展趋势，设计并合成出一类具有苯并杂环类结构的化合 物，药理实验证明本发明化合物对H₁受体有较强的拈抗作用，部分化合物对PAF受体具有一定的的拈抗活性。该类化合物与其药用制剂可以用于制备治疗由于过敏所引起的一系列疾病的药物，例如：过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性咽炎、荨麻疹或湿疹。 

本发明的化合物(I)结构式如下： 

其中： 

X为CH或N； 

Y为CH或N； 

L为 或-(CH₂)_n-，其中n为0或1； 

R₁为单取代或多取代，多取代指双取代、三取代或四取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基； 

R₂为-H、-CH₂CH₂OH、-CH₂COOH或 

本发明的通式(I)化合物的可用下述方法制备： 

当X为N，L为-(CH₂)_n-，其中n为0或1时，制备方法包括： 

其中W为溴或氯，R₁、R₂的定义同前。 

当X为CH， 

制备方法包括： 

其中W为溴或氯，R₁、R₂的定义同前。 

本发明所述的化合物可以和酸或碱形成药学上常用的盐，这些盐也具有化合物(I)同样的功效。 

化合物(I)或其药学上可接受的盐可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂。在临床用于口服、注射等。 

本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。