[发明专利]一种利用泰乐菌素发酵液合成替米考星及磷酸替米考星的方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药提取、合成技术领域，特别是涉及一种利用泰乐菌素发酵液合成替米考星及磷酸替米考星的方法。

背景技术

替米考星是美国 Elanco 公司于20 世纪80 年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，具有很强的抗菌活性，耐药性低，抗菌谱广，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其是对多种支原体及螺旋体也具有很强的抑制作用。该药先后在澳大利亚、巴西、法国、马来西亚、意大利、西班牙、美国等国家被批准临床用药，用于治疗山羊、奶牛、猪、

鸡等动物的感染性疾病。由于替米考星不溶于水，因此将替米考星磷酸化，以盐的形式易溶于水溶液中，便于动物的服用。

目前，国内外替米考星的合成路线主要有两条：一是直接用泰乐菌素碱进行水解合成；另一条是利用泰乐菌素磷酸盐或泰乐菌素酒石酸盐进行水解，脱掉相应的盐，再进一步合成，如中国专利《一种替米考星的制备方法》（申请号：200610048425.5）。上述工艺的共同点都是利用已经制备好的成品泰乐菌素盐或碱再行制备替米考星，造成工艺路线繁琐，生产周期长，且增加了中间体的损耗，生产成本高，生产效率低，成品收率低。

发明内容

本发明目的在于提供克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提供替米考星、磷酸替米考星的成品收率，降低生产成本，工艺简捷，操作简便的利用泰乐菌素发酵液合成替米考星的方法，并进一步生产出磷酸替米考星。

为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种利用泰乐菌素发酵液生产替米考星及磷酸替米考星的方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将泰乐菌素发酵液进行预处理，得到泰乐菌素滤液，然后将泰乐菌素滤液经过萃取、氨化反应、反萃取、水解反应、酸化液萃取、真空干燥得到替米考星；所得替米考星经过磷酸化反应和喷雾干燥得到磷酸替米考星。

所述预处理过程为：泰乐菌素发酵液温度控制在20～30℃，加入10～20%的聚合硫酸铝溶液，调节发酵液pH为1～3，聚合硫酸铝使用过程中不断搅拌，当pH值调节达到1～3后，继续搅拌10～15min，控制酸化后效价为7000μ/ml以上；然后用5～20％氨水调发酵液pH，控制pH在3～7，再搅拌10～15min，静置50～60min，用板框过滤机对发酵液进行过滤，得到泰乐菌素滤液。

上述萃取使用有机溶媒醋酸丁酯萃取泰乐菌素溶液。萃取方式：采用二级逆流萃取。萃取比例：泰乐菌素滤液体积（L）︰醋酸丁酯（L）=10～11︰4～4.5。萃取过程中，温度控制在40～50℃。用离心分离机进行二级逆流萃取，轻相为混合溶媒相，在萃取过程中取样检查复合溶媒相和水相分离情况、效价及水相pH值，控制萃余液效价在300u/ml以下，收集萃取液。一级萃取pH控制在7.0～10.0；二级萃取pH控制在8.0～11.0。萃余液(水相)效价＜300u/ml。萃取结束，萃取液中加入活性炭，活性炭加入比例：活性炭（t）=萃取液体积（m³）×(0.5～1)%。启动搅拌系统，转速控制在20～50r/min，搅拌10～15min，然后静置30～40min，静置结束后过滤。

上述氨化反应过程为：制备甲酸溶液，将甲酸和醋酸丁酯按比例进行混合。甲酸用量（kg）=泰乐菌素发酵总亿×0.075；混合比例：甲酸（kg）︰醋酸丁酯（L）=1︰5～5.2。开启搅拌，转速控制在40～60r/min。搅拌过程中，采用流加法，泰乐菌素萃取液中加入3,5-二甲基哌啶，用时20～30min。3,5-二甲基哌啶用量（kg）=泰乐菌素发酵总亿×0.2。加热升温，泰乐菌素萃取液温度控制在70～71℃。采用流加法加入甲酸和醋酸丁酯混合溶液，用时20～30min。保温150～180min。

氨化反应结束后，进行反萃取：溶液温度控制在15～25℃。加入纯化水，纯化水用量（m³）=泰乐菌素发酵总亿×0.04。开启搅拌，转速控制在40～60r/min。配置10～15%盐酸溶液，采用流加法缓慢加入，用时30～40min。滴加过程中，每隔4～6min检测pH,直至pH调至3.5～5.0。

然后进行水解反应，水解反应过程中，搅拌转速控制在40～60r/min。配置10～15%盐酸溶液，采用流加法缓慢加入，用时10～15min。滴加过程中，每隔4～6min检测pH,直至pH调至1.2～1.5。溶液加热升温，酸化溶液温度控制在35～45℃。保温120～180min。