[发明专利]抗艾滋病药地拉韦啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地，本发明涉及抗艾滋病药地拉韦啶的合成方法。

技术背景

地拉韦啶是美国法玛西亚普强公司开发，于1997年上市作为新型抗HIV-1型病毒的非核苷逆转酶抑制剂，其化学名为1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶]-4-[[5-[(甲磺酰基)氨基]-1-氢-2-吲哚]羰基]哌嗪。其化学结构式如下：

因该药能与核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂合用，故国外在治疗艾滋病“鸡尾酒”综合疗法中已作为典型的第三、第四种药物应用于临床。随着原研公司专利的到期，相信该药很快在国内上市。

专利WO9109849、WO9301181等公开了地拉韦啶的制备方法，以5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-胺为原料经EDC缩合制得关键中间体(4-(3-(异丙基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-硝基-1H-吲哚-2-基)甲酮，再经硝基还原，甲磺酰化制得地拉韦啶，具体路线如下：

该方法使用EDC缩合，产率较低，只有65-70％，且生成的杂质难以除去，合成成本高。

专利CN101016295中使用5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯为原料与N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-胺反应生成关键中间体(4-(3-(异丙基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-硝基-1H-吲哚-2-基)甲酮。此方法提高了产率，但是5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯刺激性大，与水反应，不易长期保存和运输，限制了其应用。

发明内容

本发明提供了一种新的合成方法，产率高，操作简便，合成成本低。

为了达到上述要求，本发明使用如式(1)所示的5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯为原料，硝基还原得到如式(2)所示5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，再经甲磺酰化后得到中间体如式(3)所示5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，中间体与如式(4)所示N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-胺反应生成如式(5)所示地拉韦啶。具体路线如下：

一种抗艾滋病药地拉韦啶的合成方法，其步骤如下：

(1)以如式(1)所示5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯为原料经铁粉还原得到如式(2)所示5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；

(2)以如式(2)所示5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯为原料经甲磺酰化后得到如式(3)所示5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；

(3)如式(3)所示5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与如式(4)所示N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-胺加热反应得到地拉韦啶，5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-胺的摩尔比为1∶1～1∶5，反应溶剂为甲醇或乙醇或四氢呋喃；反应温度为60～120度。

所述的步骤(1)中5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的制备还原剂为铁粉，5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与铁粉的摩尔比为1∶3～1∶20。

所述的步骤(3)中5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-胺的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5。

所述的步骤(3)反应温度为80-90度。

有益效果：(1)本发明提供了一种新的合成方法，共有三步，都是常用的合成方法，给本发明的产率提高带来了明显的进步。

(2)本发明步骤简单，所使用的溶剂可回收利用，所得产物的产率高，操作简便，合成成本低。

具体实施方式

下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。

实施例1

第一步：中间体5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2)的制备

在1L三口瓶中加入5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1)25g，用171ml乙醇和56ml水溶解，加入铁粉31g，再加入浓盐酸2ml，在机械搅拌下回流反应。待反应结束后冷却到室温，过滤，除去固体，旋干溶剂，用乙酸乙酯与饱和碳酸钠，萃取，取乙酸乙酯层，旋干溶剂得到产品18.8g，产率87.4％。

第二步：中间体5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3)的制备