[发明专利]4-去二甲氨基四环素衍生物在抗幽门螺旋杆菌方面的用途

说明书

技术领域

本发明涉及4-去二甲氨基四环素衍生物在制备抗幽门螺旋杆菌药物方面的用途以及所得到的药物组合物；本发明还涉及4-去二甲氨基四环素衍生物在制备对医疗器械进行消毒的药物方面的用途。

背景技术

四环素(Tetracyclines)是一类由细菌Streptomyces aureofaciens产生的抗菌药，主要抗菌作用是通过抑制细菌的蛋白质合成。其抑菌作用机理是：四环素分子进入细菌内结合到细菌核糖体的小亚基(即30S亚基)，直接影响了氨基酰-tRNA的反密码子与mRNA的密码子间的识别和配对，因而阻止细菌内的蛋白质合成，导致细菌停止生长繁殖。在人体内的免疫系统作用下，停止生长的细菌可被白细胞消灭，从而达到痊愈。

四环素母核(四环结构)具有很强的脂溶性，是该类药物进入细菌细胞以及结合到菌细胞内靶结构所必须。

四环素母核上的各基团对抗菌作用具有不同的贡献，其中以4-二甲氨基(第四位的-N(CH₃)₂基团)的影响最大。过去的研究证明，除去4-二甲氨基的四环素分子(即：4-去二甲氨基四环素)失去90％以上的抗细菌能力。

由于4-二甲氨基具有的亲水性作用，从而使4-去二甲氨基四环素衍生物的脂溶性(或蔬水性)与四环素相比显著增加，同时也增加了它们的进入细胞的能力(参阅图1和表1-2)。例如，与四环素相比，4-去二甲氨基仙环素(4-dedimethylamino sancycline)在母核的第四位失去二甲氨基(亲水基团)和第六位失去羟基(亲水基团)和甲基，其脂溶性和进入细胞的能力均大大增加(参阅表2)，这是该药进入细胞发挥作用的重要特点。最近发现4-去二甲氨基四环素衍生物的抗真菌作用可能与它们的高脂溶性有关，因为真菌细胞壁结构较一般的细菌的细胞膜(或夹膜)结构更复杂，例如，真菌的几丁质(Chitin)在真菌细胞壁功能中具有重要的作用，对药物进入真菌细胞的影响很大。研究还发现，4-去二甲氨基四环素衍生物能大量进入真菌细胞，其抗真菌作用很可能是通过结合并抑制细胞内的细胞器(如线粒体等)及某些酶的功能得以实现。

4-去二甲氨基四环素衍生物还有一个重要的生物学作用，即对金属蛋白酶(Metalloproteinase，MP)的抑制作用。该类衍生物对MP的抑制被广泛认为具有抗炎作用，因为在炎症中宿主细胞与病原体(如细菌)释放的金属蛋白酶(如胶原蛋白酶等)对炎症组织蛋白的降解作用是导致组织破坏和病原体扩散的重要因素。同时，某些金属蛋白酶也是一些白介素(如肿瘤坏死因子TNF--α)生成和释放的关键因素。

幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pylori，HP)首先由巴里·马歇尔(Barry J.Marshall)和罗宾·沃伦(J.Robin Warren)于1982年发现，他们因此获得2005年的诺贝尔生理学或医学奖。HP是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。在胃粘膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形，但在固体培养基上生长时，可出现杆状或圆球状。HP是微需氧菌，在大气或绝对厌氧环境下不能生长。幽门螺杆菌的医学意义在于，它的感染可造成慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的主要致病因素，因此，1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构(WHO/IARC)将HP定为I类致癌病原体。

HP是引起胃炎的最常见病原体。在正常情况下，胃壁有一系列完善的自我保护机制(胃酸、蛋白酶的分泌功能等)，能抵御经口而入的微生物侵袭。然而，HP却能够轻易突破胃壁的这种天然屏障，其原因主要有：(1)使HP穿透粘液层在胃上皮细胞表面定居的因素；(2)对胃上皮细胞等起破坏作用的毒素因子；(3)各种炎症细胞及炎症介质；(4)免疫反应物质等。正是这些因素导致HP感染的基本病理变化，包括各种类型的急、慢性胃炎。

HP感染还大大地增加了发生十二指肠和胃溃疡的危险性。据统计，约17％HP感染患者可能发生消化性溃疡病。同时，临床上治疗HP感染可加速溃疡的愈合和降低溃疡的复发率，只用抗HP药物治疗也能有效地治愈胃和十二指肠溃疡，表明HP感染已成为一些消化道溃疡病的原因，这些发现也在动物实验中得到证明。

最重要的是，HP被发现与胃癌的发生和发展有密切关系。根据目前对HP感染的大量研究结果，人们提出了关于HP致胃癌的几种可能机制，包括：(1)HP的代谢产物直接转化胃粘膜细胞；(2)类似病毒致癌机制，HP的某些DNA片段直接整合到宿主细胞基因组，引起细胞转化；(3)HP引起细胞的炎症反应，造成基因毒性作用。