[发明专利]一类含1,3,4-噁二唑和吡啶(吡嗪)环的酰腙类衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类含1，3，4-噁二唑和吡啶(吡嗪)环的酰腙类衍生物及其制备方法与用途。 

背景技术。

1，3，4-噁二唑衍生物具有广泛的生物活性，如：杀菌、杀虫、抗炎、抗癌等，广泛应用于医药、农药等领域。由于1，3，4-噁二唑便于人体代谢，且其结构有利于氢键的形成，故其常被用做为有效的药效基团。有三种上市药物含1，3，4-噁二唑结构，其中，奈沙地尔(Nesapidil)和Furamizole是抗高血压药物，硫达唑嗪(Tiodazosin)是一种抗生素。 

吡啶及其衍生物是一类十分重要的精细化工产品，其用途十分广泛，尤其在医药、农药等领域更是受人关注，至今仍是人们开发的热点。在农药领域中.吡啶结构几乎遍及所有类别的农药。在医药品中，亦有不少含吡啶环的品种，并有不少含吡啶环的新的农药和医药产品问世。例如：2005年德国拜耳公司研发sorafenib对甲基苯磺酸盐，用于治疗肾脏癌的抗癌药剂；2007年瑞士诺华公司开发上市的抗癌药nilotinib盐酸盐，用于治疗慢性骨髓性白血病等。吡嗪环同时也是一种重要的化学骨架，已上市的很多药物中都含有吡嗪环结构，例如吡嗪酰胺对结核杆菌具有很好的杀灭作用；格列吡嗪是一种很好的降血糖药等。研究发现一些含有吡嗪环的衍生物具有一定的抗结核杆菌、抗炎、抗癌等活性。 

酰腙类化合物是的一类特殊的Schiff碱类化合物，比普通的Schiff碱化合物稳定。近年来研究发现含有-CONHN＝CH-基团的酰腙类化合物具有较高的杀菌、消炎、除草、抗病毒等生物活性，某些酰腙类化合物还具有抗癌作用，因此在医药、农药等方面受到了广泛的关注。 

因此，本发明设计的化合物引入不同的具有一定药物活性的化学骨架，可能有助于提高化合物的抗癌活性，是很好的课题。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类含1，3，4-噁二唑和吡啶(吡嗪)环的酰腙类衍生物以及它们的制备方法与用途。 

本发明的技术方案如下： 

含1，3，4-噁二唑和吡啶环的酰腙类衍生物，其特征是它有如下通式： 

式中R为： 

含1，3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物，其特征是它有如下通式： 

式中R为： 

一种制备上述的含1，3，4-噁二唑和吡啶(吡嗪)环的酰腙类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成： 

步骤1.将0.1mol 2-吡嗪羧酸溶于50ml甲醇，置于带有回流装置的圆底烧瓶中，缓慢滴入2.5ml浓硫酸，在60℃下回流反应4h。 

步骤2.减压蒸馏除去甲醇，20ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤3次除去浓硫酸，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色透明油状2-吡嗪羧酸甲酯。 

步骤3.加入20ml乙醇，15ml水合肼，80℃回流2小时。冷却至室温，析出大量白色固体，抽滤，少量乙醇洗涤，干燥得白色固体2-吡嗪酰肼。 

步骤4.将0.1mol异烟肼或者步骤3中得到的2-吡嗪酰肼溶于100ml甲醇中，0.2mol的氢氧化钠，25ml水，20ml二硫化碳，60℃回流24h。反应结束后减压蒸馏除去二硫化碳和甲醇，然后加入稀盐酸，调PH至7，析出淡黄色固体，抽滤，水洗3次，乙醇洗涤1次，烘干。 

步骤5.将步骤4所得淡黄色固体溶于50ml丙酮，加入1个当量的无水碳酸钾，1个当量的溴乙酸乙酯，60℃回流4h。反应结束后过滤除去碳酸钾固体，用丙酮洗涤碳酸钾3次，洗涤液倒入滤液，旋干，得白色固体。 

步骤6.将步骤5所得白色固体溶于50ml乙醇，加入15ml水合肼，冰浴搅拌12h，析出白色固体，过滤，水洗一次，乙醇洗一次，得含有1，3，4-噁二唑环的酰肼。 

步骤7.将1mmol步骤6所得的酰肼溶于5ml乙醇，加入1mmol取代苯甲醛 和3滴乙酸，常温搅拌5h，析出大量白色固体，过滤，乙醇洗涤3次，烘干，得含有1，3，4-噁二唑环酰腙类化合物。 

实验结果表明，本发明的新型含有1，3，4-噁二唑和吡啶(吡嗪)环的酰腙类衍生物对人肺癌细胞A549，人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌细胞MCF7和人胃癌细胞SGC7901具有明显的抑制作用。因此本发明的含有1，3，4-噁二唑和吡啶(吡嗪)环的酰腙类衍生物可以应用于制备抗癌药物。 

具体实施方式