[发明专利]碳青霉烯类化合物中间体的结晶纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种1β-甲基碳青霉烯类化合物中间体的结晶纯化方法。

背景技术

碳青霉烯类抗生素在β-内酰胺类抗生素中是一种抗菌谱广、抗菌活性强的新型的合成类抗菌素，对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性。1β-甲基碳青霉烯类抗生素因其具有良好的化学稳定性和对β-内酰胺酶的高度稳定性，已成为治疗重症感染和多重耐药菌感染的首选药物之一，在临床上得到了非常广泛的应用。

下式所示的氮杂环丁酮化合物作为1β-甲基碳青霉烯类抗生素的母核，是合成1β-甲基碳青霉烯类化合物的重要中间体，

。

式I所示化合物简称为MAP，CAS号90776-59-3，化学名为[4R-[4a,5b,6b(R*)]]-3-二苯基磷酰氧基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯。

MAP是合成美罗培南、比阿培南等培南类药物的关键中间体，在医药领域的应用十分广泛。已有文献中有多种MAP合成方法的报道，如WO 2008020597、JP 2000044587、CN 101723971、WO 2010013223等。

CN101432289公开了在 晶种存在下向溶解有MAP的溶液中添加烃类溶剂使MAP结晶析出的方法。但是该方法中，在滴入烃类反相结晶溶剂后反应体系容易成油或结块，难以得到均一的晶体，所得晶体过滤困难。虽然其中对工艺进行了控制，如反相结晶溶剂分多次进行滴加，加入晶种中，增加陈化步骤，对反应产物用混合溶剂多次洗涤等，但这一方面增加了工艺复杂度和可控度，另一方面多种混合溶剂回收和产物的纯化更加困难。虽然该专利中通过严格的工艺控制得到了纯度为98%和99%的MAP，且单个杂质含量小于等于0.3%，但其单个杂质的含量依然将近0.3%。鉴于该方法工艺复杂度较高，且其难以使纯度有更高的提升，其工业规模的适用性也受到很大程度的限制。

因此，开发一种工艺简单、产品纯度进一步提高的MAP纯化工艺，对于MAP的工业化生产是十分必要的。

发明内容

本发明人发现，在MAP的溶液中加入醇类结晶溶剂后，会得到澄清透明的均相体系，MAP在这个体系中会逐渐析出得到均一的晶体，且这种方法获得的产品仅经过简单的处理即可得到高纯度的MAP。

本发明所述的MAP溶液可以是以已公知方法合成MAP得到的反应液，也可以是将MAP粗品溶于溶解溶剂形成的MAP溶液。

没有明显限制地，所述溶解溶剂可以选自卤代烷烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷等；酮类，如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或戊酮等；酯类，如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸异丙酯等；腈类，如乙腈；醚类，如THF；酰胺类，如DMF。所述溶解溶剂还可以为选自上述的两种或多种溶剂形成的混合溶剂。

优选地，所述溶解溶剂为卤代烃类或酮类溶剂。更优选地，所述溶解溶剂是二氯甲烷或丙酮。

关于溶解溶剂的用量，经发明人的研究，一般MAP粗品与溶剂的质量体积配比 (g/ml) 为1：(1～10)时较为合适。优选地，所述配比较为1：(2～6)；更优选地，所述配比为1：(2～4)。

本发明所述的醇类结晶溶剂优选为低级烷醇，更优选地，为C1～C5的烷醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正戊醇。最优选为乙醇或异丙醇。所述结晶溶剂可以为单一溶剂也可以为两种或两种以上溶剂的混合溶剂。

关于结晶溶剂的用量，经发明人的研究，溶解溶剂与结晶溶剂的体积配比为1：(1～10)时较为合适。优选地，所述配比较为1：(2～8)；更优选地，所述配比为1：5。

所述MAP粗品可参照已有技术所述的任何方法来制备，如一种1β-甲基碳青霉烯类化合物关键中间体的制备方法(A preparation method of a key intermediate for the synthesis of 1β-methylcarbapenems (Meiji Seika Kenkyu Nenpo (2008), 2007, 46, 33-40))，LEDERLE JAPAN公司的专利JP2292269、JP1824666，印度ORCHID CHEMICALS AND PHARMACEUTICALS公司的专利申请WO2007031858、WO 2011141847，深圳市海滨制药有限公司的专利ZL 200610057578.6，浙江华邦医药化工有限公司的专利ZL 200910155372.0等。优选为纯度在80%以上的粗品。