[发明专利]硫酸铝铵十二水在制备抗肿瘤基质金属蛋白酶抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一类抗肿瘤基质金属蛋白酶抑制剂。

背景技术

近年来，抗肿瘤基质金属蛋白酶（MMPs）领域研究进展迅速，人源的23种MMPs已全部被克隆。在肿瘤细胞的侵袭和转移过程中，癌细胞首先需要降解细胞外基质(extracellular matrix, ECM)及基底膜(BM)，ECM成分的降解是癌细胞侵袭和转移的必要步骤。而这个降解功能主要由蛋白水解酶完成，MMPs是蛋白水解酶中较为重要的一类，是其中最重要的一种降解ECM蛋白酶。MMPs可以通过对基底膜和血管基质的降解增强肿瘤性血管的生成作用并促进癌细胞的侵袭和转移。由于MMPs在肿瘤侵袭、转移中起着重要的作用, 因此对MMPs抑制剂（MMPIs）的研究开发倍受重视，为攻克癌症开辟了一条新的途径。

国内外对基质金属蛋白酶抑制剂的设计与合成经历了几个发展阶段。最初MMPIs多是通过模仿MMPs底物而设计，即所谓的第一代基质金属蛋白酶抑制剂。它们多数都属于多肽或其衍生物类抑制剂，其中都包含一个能与锌离子鳌合的基团，如羟胺、羧基 、巯基等。但由于他们的选择性抑制不强，羟胺类物质的口服利用度低，代谢的不稳定性，溶解性差，改造后的药物生物毒性增大等缺点，因此对于第一代来说面临着选择另一种基团代替羟胺作为锌离子鳌合基团，或者构建出一种非肽类物质作为新的MMPIs。以此为动力，加之非肽类抑制剂的发展和新型药物设计理念的产生，逐渐推动了第二代开发，这类药物主要是经过高通量筛选，得到先导化合物，再进行结构改造，得到抑制效果更好的新药。这类药物结构上同样包含着一个与锌离子鳌合的基团，同时还含有一个能与蛋白结合的基团。此类药物虽然改善了多肽类药物的以上缺点并具有了一些选择性的抑制能力，但因作用过大或者在人体中没有发挥出应有的效果，而在临床上受到了阻碍。随着研究的深入，MMPs的很多宿主细胞防御功能和各种正常的生理功能已经为人们所了解。以往开发的无论是多肽类还是小分子类抑制剂，在结构上大都依赖一个能与锌离子鳌合的基团，以及另外一个能与MMPs的S₁结合的基团。而锌离子鳌合抑制剂结构本身就降低了其对MMPs的选择性抑制能力。这些抑制剂不但能够抑制在疾病中起重要作用的MMPs，而且能抑制其它起正常生理作用的MMPs和金属蛋白酶。近年来对特异性抑制某种MMP的MMPIs报道逐渐增加，对非金属鳌合剂类MMPIs也开始见诸报道。由于人工合成的小分子抑制剂在临床应用中的各种问题，使得越来越多的研究者关注从天然产物中筛选MMPs抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一类三价金属盐作为MMPs抑制剂的用途。

本发明所述的三价金属盐可以为自由的三价金属盐或三价金属配合物。三价金属盐可以为三价稀土盐或三价过渡金属盐或三价主族金属盐，具体地将，三价金属盐为Al³⁺、Fe³⁺或Cr³⁺盐，Al³⁺盐如硫酸铝铵、硫酸铝钾、三氯化铝、硫酸铝、硝酸铝或磷酸铝。

由于三价金属盐可作为MMPs抑制剂，显然含有三价金属盐的制剂也可作为抗肿瘤基质金属蛋白酶抑制剂，制剂可按照常规方法制备成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。

与以往的MMPs抑制剂相比，本发明的三价金属盐对MMPs抑制活性相对较强，并且结构简单、价格低廉，方便获得。

附图说明

图1为单体（AlNH₄(SO₄)₂.12H₂O）对MMP-16的抑制曲线图；

图2为单体对其它MMPs抑制浓度梯度曲线（A: MMP-2;  B : MMP-9;  C: MMP-13;  D: MMP-3）；

图3 不同铝盐对MMP-16的抑制浓度梯度曲线（A:KAl(SO₄)₂ ;  B:Al₂(SO₄)₃ ;  C:Al(NO₃)₃;  D:AlCl₃）；

图4不同三价金属盐对MMP-16的抑制浓度梯度曲线（A:Fe₂(SO₄)₃ ;  B:FeCl₃;  C:CrCl₃ ）；