[发明专利]一种苦参酸类衍生物的新制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的制备方法，具体涉及苦参酸类衍生物的制备方法，特别是N-取代的苦参酸类衍生物的制备方法。

背景技术

早在20世纪30年代初开始人们就对豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait)的化学成分进行研究，诸多研究工作的重点放在生物碱上，目前国内自苦参植物中提取、分离、鉴定的生物碱主要有苦参碱(Matrine，在本文可简称为MT，C₁₅H₂₄N₂O)、氧化苦参碱(Oxymatrine，又称为苦参素，在本文可简称为OMT，C₁₅H₂₄N₂O₂)等。此外，苦参中还含有部分黄酮类化合物例如苦参醇(kurarinol)等。苦参碱和氧化苦参碱的化学结构分别如下：

研究表明，苦参碱类化合物有多方面的生物活性，如抗心率失常、抗动脉粥样硬化、保肝利胆、抗癌、治疗湿疹、慢性肝炎等生物活性。

由于苦参碱及其衍生物具有良好的生物活性，以苦参碱类化合物为先导化合物合成更高效的苦参碱类衍生物是当前药物开发领域的热点之一。许多研究者在苦参碱类化合物的结构改造方面作了大量的研究工作，通过对苦参碱类化合物的结构修饰，合成了大量的苦参碱衍生物，例如苦参酸及其衍生物。

苦参酸是在苦参碱结构中，环上的羰基与氮连接的键在一定条件下会开环而形成苦参酸。苦参酸的结构式如下：

本发明人(CN102234279A)以宿主热休克同源蛋白70(Hsc70)为作用靶点，设计合成了一类新型Hsc70下调剂-N-取代苦参酸衍生物及其类似物，其结构如式(I)所示。式(I)所示的苦参酸衍生物在转录后水平，通过下调肝细胞Hsc70的基因表达，进而对乙型肝炎和/或丙型肝炎以及艾滋病毒显示出良好的抑制活性，从而可用于预防和/或治疗病毒性疾病如乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或艾滋病。另外，该化合物在体内不易被代谢，具有较高的生物利用度，口服用量大为降低。

式(I)

CN102234279A公开了式(I)的制备方法，其包括如下步骤：

(1)、使苦参碱加至氢氧化钾的水溶液中，加热回流(5-15小时，例如约9小时)，然后室温反应过夜，再用3N盐酸调PH5～6，减压浓缩至干，得苦参酸；

(2)、向二苯甲酮腙与黄色氧化汞的混合物中加入沸程60℃～90℃的石油醚，在室温下搅拌反应(3-10小时，例如约6小时)，得深紫色的二苯基重氮甲烷的石油醚溶液；

(3)、使步骤(2)的溶液加至苦参酸的甲醇溶液中，使所得混合液在室温下反应至紫色消失，过滤，滤液浓缩至干，所得残余物用石油醚浸泡，过滤即得苦参酸二苯基甲酯；

(4)、使苦参酸二苯基甲酯溶于二氯甲烷中，加入无水碳酸钾，在冰水浴冷却下加入4-甲氧基氯化苄或乙酰氯的二氯甲烷溶液，室温反应完全，过滤，将滤液蒸发干燥，使所得油状物溶于间甲酚中，加热110℃反应5h～15h，即得。

式(I)化合物可以采用以下示例性的反应路线进行合成：

以上反应流程中，各步骤的反应条件可以采用以下a至e的任一项或多项的组合：

a：KOH/H₂O，回流，8h；

b：二苯重氮甲烷，室温，12h；

c：酰卤、磺酰氯或卤代烃，K₂CO₃或KOH，室温，3-24h；

d：间甲酚，70-90℃，8h；

e：为得到本发明式(I)化合物中R₄为-CH₂OH醇，可以将步骤a所得的羧酸还原为醇，反应所用的试剂例如但不限于：LiAlH₄或Pd/C。

该方法回流时间长，耗费时间和原料较多，反应过程中用到黄色氧化汞，氧化汞毒性大，不利于环保，另外反应条件较为苛刻，副产物导致终产物有颜色残留，收率也较低。

为此，本发明人对该方法进行了改进，改进后的方法与原方法相比，用料更节省，缩短了反应时间，合成的总收率有所提高，并且反应中避免了应用黄色氧化汞，使得新方法更环保。

发明内容

本发明涉及一种式(i)化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将式(iii)所示的MT进行开环反应，并对羧基进行保护，获得式(iv)所示的MT-N₁；