[发明专利]一种单一糖簇及杂合糖簇化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，更具体地说，涉及一类新的单一糖簇和杂合糖簇，及其制备方法和在抗粘附、抗休克药物生物学研究中的用途。

背景技术

内毒素休克(Endotoxic Shock，ES)是由革兰阴性菌产生的内毒素引起的一种以组织低灌流、低血压及器官功能障碍为主要特征的全身危重综合征。全身血管低反应性、广泛的内皮细胞激活或损伤、弥散性血管内凝血甚至多器官功能障碍是ES的典型病理生理改变。由于ES的高发病率和高死亡率，引起了人们的广泛关注。

内毒素由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)与蛋白质复合而成。脂多糖为革兰阴性细菌细胞膜表面的主要组成成分，在细菌和外界环境的相互作用中扮演着重要角色。临床上，ES主要由革兰阴性菌感染或肠道细菌移位引起，细菌在大量繁殖代谢的过程中持续裂解，形成大量的细胞外膜碎片，即LPS；LPS向周围组织器官或经血液及淋巴移位，进入脉管系统中的大部分LPS与血浆中脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)结合，形成LPS-LBP复合物。LPS-LBP又与CD14分子结合，形成LPS-LBP-CD14复合物，并通过糖基磷脂酰肌醇(glucosyl phosphatidylinositol，GPI)锚定于细胞膜上。CD14没有胞浆区内段，所以CD14不能直接向细胞内传递细胞信号。研究发现，LPS细胞膜受体主要是Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)，LPS通过与TLR4结合将LPS的刺激信号向细胞内传导，即激活细胞内各种蛋白质的基因表达系统(MAPK、NF-κB等)(Palsson-McDermott EM，O Neill LA.Signal transduction by the lipopolysaccharide receptor，Toll-like receptor-4.Immunology，2004，113(2)：153～162)。继而激活了细胞粘附分子、TNF-α、IL-6等炎症因子的转录表达(Andreakos E，Sacre SM，Smith C，et al.Distinct pathways of LPS-induced NF-kappaB activation and cytokine production in human myeloid and nonmyeloid cells defined by selective utilization of MyD88 andMal/TIRAP.Blood，2004，103(6)：2229～2237)。同时，LPS和TNF-α等细胞因子引起了白细胞，淋巴细胞和内皮细胞的全面活化，导致黏附分子的上调，促使中性粒细胞和单核细胞的黏附和侵润，加重炎症反应(Karima，R.，Matsumoto，S.，Higashi，H.，Matsushima，K.：The molecular pathoenesis of endotoxic shock and organ failure.Mol.Med.Today，1999，(5)：123-132)。这种由血管内外吞噬细胞引起的损伤，与其他途径引起的损伤一起，最终将导致多器官功能衰竭。

前人的研究已经证实白细胞与内皮细胞间的相互作用在休克的发病机制中占有重要的地位(Spronk，P.E.，Zandstra，D.F，Ince，C.：Bench-to-bedside review：sepsis is a disease of the microcirculation.Crit.Care，2004，(8)：462-468)。在休克的发病过程中，有效循环血量减少而致的微循环障碍是多数休克发生的共同基础。休克持续一段时间，血液流速明显降低，特别是在血流缓慢的微静脉；加上组胺的作用使血管通透性增加，血浆外渗，血液黏度增高；灌流压下降，可导致白细胞滚动、贴壁、粘附于内皮细胞，嵌塞毛细血管或在微静脉附壁黏着，使血流受阻，毛细血管后阻力增加。这种粘附是透过粘附分子介导的。粘附并激活的白细胞通过释放氧自由基和溶酶体导致血管内皮细胞和其他组织细胞损伤，进一步引起微循环障碍及组织损伤(王万铁，病理生理学，2006)。因此，抑制白细胞与内皮细胞粘附可作为治疗内毒素休克的重要手段。