[发明专利]双黄连注射剂安全性提高方法

说明书

技术领域

本发明涉及中药注射剂生产方法领域，应用于双黄连注射剂的生产，以在保证有效性的前提下提高其安全性。

背景技术

中药注射剂最早产生于上世纪四十年代，由钱信忠等学者开创，现已广泛应用于临床。2010年版《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）一部就收录有灯盏细辛、清开灵、止喘灵等单方和复方注射剂。中药注射剂能提升药效、使某些中药的疗效得到更好地发挥，在推进中药剂型发展，拓展中药的应用范围，服务广大人民健康等方面的确功不可没。从技术上来讲，业界大体上已经解决了中药注射剂的有效性问题（尽管作用机制尚不完全清除），安全性依然是业界难题。

双黄连注射剂含金银花、黄芩、连翘等成分，具有清热解毒，清宣风热之功效，用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛，适用于病毒及细菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等。现有双黄连注射液和注射用双黄连（粉针剂）两种注射剂，国内有多家药厂生产，临床已使用多年。

随着双黄连注射剂的广泛应用，不良反应不断发现，甚至致死性不良反应也屡有报道。根据已有公开资料分析，双黄连注射剂的安全性事件与超敏反应有关，甚至直接表现为过敏性休克死亡。说明双黄连注射剂的安全性不容忽视，受到业界甚至公众的广泛关注。

根据公开资料分析，中药的疗效最早来自口服和外用，没有注射给药方式。相比之下，处方相同的口服制剂很少发生安全性事件；究其原因，因为口服制剂能减少甚至避免大分子物质的直接吸收，而大分子物质多具有较强的抗原性，直接进入机体容易引发安全性事件。虽然有人提出金银花中的绿原酸（咖啡酸类成分）可能是具有抗原性（半抗原），但其抗原性一直未得到确认，相反，甚至否定性证据越来越多（吴晓冬, 杨华蓉, 林大胜, 等. 绿原酸致敏性的综合研究与评价. 中国中药杂志, 2010, 35(22): 3357-3361）。

双黄连注射剂具有生物提取物的特征，目前的制备流程没有大分子物质去除工艺。因此，双黄连注射剂包含有小分子物质和小量或微量的大分子物质。尽管大分子和小分子尚无统一的分子量界限，但学术界对于“分子量越大口服越难吸收”的观点深入人心。以2010年版《中国药典》二部收载的2271个药物（品种）为例，在治疗全身性疾病的口服化学药物中，分子量大于500的较少见，超过1000的则罕见（只有环孢素、维生素B12、腺苷钴胺、依托红霉素4个，但吸收不太理想），超过3000的则没有。分子量与吸收的关系实际上已经在药物设计方面得到了广泛应用。一般认为蛋白质、鞣质（缩合鞣质）、多糖、核酸和树脂均视为大分子物质，2000年版《中国药典》也开始对其中的蛋白质、鞣质和树脂开始进行检查。因此，我们推测，双黄连注射剂的疗效来自所含的小分子物质（因为口服有效，口服能吸收小分子但不能直接吸收大分子），与分子量大于3000的物质几乎无关。

由于双黄连注射剂具有生物提取物的特征，因此在提取的过程中不可避免地带来一些生物大分子物质，比如植物蛋白质、核酸等，还有可能带入鞣质、树脂、多糖等大分子物质。这些大分子物质口服是不能直接吸收的，必须经过消化道的降解才可能以小分子吸收。蛋白质是抗原性最强的常见物质，而且分子量越大抗原性越强，越容易引起过敏反应。据此推测，双黄连注射剂含有的微量蛋白质是导致过敏或类过敏等特有不良反应的主要原因，其他大分子如多糖、核酸、鞣质、树脂等也可能参与了这些不良反应。因此双黄连注射剂的安全性很大程度上取决于所含的大分子成分。来自双黄连注射剂的大分子化学成分对人体影响较大的主要有以下四类。

蛋白质：为植物蛋白或微生物蛋白（中药材不是无菌的）。蛋白质类物质是抗原性较强的化学物质，能引起各种过敏反应（包括I、II、III、IV型）。这些蛋白质与人的种属差异大，抗原性均较强。

鞣质：鞣质是引起中药注射剂注射后疼痛的主要物质之一。鞣质和蛋白质结合为更大的分子复合物后，可增强蛋白质的过敏性。

多糖：蛋白多糖或糖蛋白本身就具有很强的抗原性，一般高于原有的蛋白质。单纯的多糖能够通过“免疫佐剂”效应增强免疫的作用，即也能增强过敏反应。

核酸：具有免疫调节作用，多通过“免疫佐剂”效应增强过敏反应。