[发明专利]ω-羧基取代的二苯基硫脲类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，主要涉及一类ω-羧基取代的二苯基硫脲类衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述ω-羧基取代的二苯基硫脲类衍生物的制备方法、一种药物组合物及用途。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据世界卫生组织(WHO)统计，全世界每年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。

近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径研究以开发新型靶点的抗肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，与传统的细胞毒作用的抗肿瘤药物相比，具有选择性较高、毒副作用较小的优点。目前已有十多种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。其中作为多靶点的二芳基脲类结构类型化合物的开发比较成熟，如拜耳公司开发的已上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂sorafeinib等。

小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，副作用轻微，有良好的耐受性，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口。虽然目前已经上市的有10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的药物分子。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对抗肿瘤新药的发现和肿瘤临床治疗具有重要的指导意义。

发明内容

在研究各类酪氨酸激酶晶体结构的基础上，我们设计了一类ω-羧基芳基取代的二苯基硫脲类化合物，并与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经体外细胞株筛选，所设计的化合物具有较好的抗肿瘤活性。

本发明提供了式I所示的可用于制备治疗细胞增殖性疾病(如肿瘤)药物的二苯基硫脲类衍生物及其药学上可接受的盐。

式I

其中，

R₁选自H，C₁-C₈的烷基，卤素，-CF₃，-OCF₃、-NO₂，-CN，R₂O-，-SO₂NH₂，-NHSO₂R₃，-NR₄R₅，-CONR₆R₇，-COOR₈，R₉CO-以及它们的二取代或三取代的组合，其中R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉分别为H或C₁-C₈的烃基；

L选自-NHR₁₀、-NHOR₁₁、-NR₁₂R₁₃、其中R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃分别为H或C₁-C₈的烷基；其中L不为-NHCH₃；

n从1到4。

本文所用的术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团为氟，氯或溴。

本文所用的术语“卤代烷基”是指被本文所定义的卤素单或多取代的如本文所定义的烷基。“卤代烷基”的实例包括但不限于-CF₃，-CHF₂，-CH₂CCl₃等。

本文所用的术语“卤代烷氧基”是指被本文所定义的卤素单或多取代的如本文所定义的烷氧基。“卤代烷基”的实例包括但不限于-OCF₃，-OCHF₂，-OCH₂CCl₃等。

上述的药学上可接受的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐，或者这些盐的溶剂合物，例如水合物。

在本发明的一个实施方案中，所述二苯基硫脲类衍生物选自下列的化合物：