[发明专利]含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途，具体涉及该类衍生物、以其为活性成分的药物组合物，以及其用于治疗和/或预防各种癌症中的用途。

背景技术

癌症泛指所有的恶性肿瘤，严重威胁着人类生命。据WHO统计，全世界每年新增恶性肿瘤患者约900万例，到2015年，全球每年新发现恶性病例将达到1500万例，癌症将成为人类健康的第一大杀手。

随着对肿瘤发生机制研究的深入，人们发现实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，这些参与肿瘤发生和发展的蛋白成为抗肿瘤药物研发的重要靶点，如参与肿瘤的新生血管生成、细胞信号转导、氨肽酶N（APN）、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、热休克蛋白90（HSP90）、内皮素（ET）受体、环氧化酶-2（COX-2）等。因而以这些特定蛋白作为靶点来研发新型抗肿瘤药物成为近年来药物研发的热点，有些已经成功开发上市。这些药物对于如非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、口腔癌以及白血病等都有不同程度的疗效。

索拉菲尼（sorafenib）是由德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服抗肿瘤药物，2005年12月在美国上市。索拉菲尼具有双重抗肿瘤作用，一方面通过阻断RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制表皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）受体而阻断肿瘤新生血管的生成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

PAC-1是2006年报道的第一个在体外实验中能引起半胱天冬蛋白酶-3-酶原自活化的小分子化合物。半胱天冬蛋白酶（Caspase）对肿瘤细胞凋亡起着非常重要的影响。它是一类半胱氨酸蛋白酶，能够引发并实施细胞内的凋亡程序。其中，半胱天冬蛋白酶-3是凋亡过程中的关键调控酶。实验表明，PAC-1在体外以及小鼠体内均能够激活半胱天冬蛋白酶-3-酶原生成半胱天冬蛋白酶-3，从而诱导肿瘤细胞凋亡，因此PAC-1很有希望能够开发上市成为新的的抗肿瘤药物。

和传统抗肿瘤药物相比，新型抗肿瘤药物具有效果显著、副作用明显降低的优点。但针对单一靶点的抗肿瘤药物依然存在治疗作用有限、易耐药的缺点。因此，多靶点药物的研究与开发能够扩大抗肿瘤药物的治疗范围，避免或者减慢肿瘤细胞耐药性的产生。

基于索拉菲尼与PAC-1具有优良的抗肿瘤活性和较好的开发前景，本发明人以二者为先导化合物，根据拼合原理设计并合成了一系列含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物，经体外抗肿瘤活性筛选，表明具有较好的抗肿瘤活性。

发明内容

通式I的化合物、其几何异构体及其混合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

I

其中：

Ar₁ 和Ar₂可以独立的选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar₁任选1-3个R₁取代，Ar₂任选1-3个R₂取代；

Y为或-NHCO-；