[发明专利]一种改进的5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺胺制备方法

说明书

技术领域

一种制备5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的改进方法, 其特征为5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺以碘化钾为碘源，三氯异氰尿酸为氧化剂, 通过碘化反应制备得到5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是是一种重要的医药中间体，主要用于非离子型x线造影剂碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇的制备。

背景技术

随着现代医学的进展以及愈来愈多的精密仪器、设备和先进技术的应用，诊断用药也得到迅速发展。其中，碘造影剂的发展到目前为止经历了三个阶段：

第一阶段，从无机碘到有机碘，由直链化合物到支链化合物，从2碘环到3碘环。代表药物为碘毗酮乙酸(Uroselectan)。

第二阶段，这一阶段研究的中心是如何增加药物的亲水性，降低其亲脂性，减少钠盐的制剂而改用葡胺盐，以及降低药物的粘度，以使患者易于接受。代表药物为泛影酸钠、碘肽葡胺、双碘胺葡胺、泛影葡胺等。

第三阶段，20世纪70年代韧出现的甲泛葡胺(Metriza—mide，Amipaque)标志着碘造影剂进入了非离子型阶段。这一阶段主要研究进一步降低性毒性，降低离子电荷，从单体化合物进一步研究出二聚体化合物，减少粒子数，从而降低渗透压，减少药物不良反应，使患者对药物更易耐受。代表药物有碘海醇、碘普罗胺、碘帕醇、碘佛醇、碘克沙醇等。这类造影剂具有渗透压低、耐受性好等特点，性能稳定，可高温消毒，得到广泛应用。

由于非离子型造影剂制备工艺复杂、生产成本高，导致临床使用价格昂贵。5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇制备中最重要的中间体，它的生产成本决定了最终产品碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇价格。

根据文献报道5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备以5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰为起始物质，通过还原反应获得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺,然后进行碘化反应,碘化反应以一氯化碘为碘源。一氯化碘是有毒有害、强腐蚀性产品，对包装、运输、使用有严格要求，使用不当会对操作人员产生危险；一氯化碘在反应过程中易产生多种副反应，生产过程不易控制，原有制备方法收率不高，生产成本很高。专利（GB1548594）以一氯化碘为碘源进行碘化反应，还原和碘化二步总收率为71%，文献（中国医药工业杂志，1995，26(10):433 ）使用同类方法，还原和碘化二步总收率为75%。

发明内容

本发明提供一种用于5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘 -1,3-苯二甲酰胺的制备方法的新方法，5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是非离子型x线造影剂碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇等的重要中间体，本发明提供的制备工艺反应条件温和、操作简便，无毒无污染，碘利用率高，反应选择性好，明显降低了生产成本。

本发明的技术方案：

　反应路线：

      TCCA：三氯异氰尿酸

一种改进的5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺制备方法： 5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺以碘化钾为碘源，三氯异氰尿酸为氧化剂, 通过碘化反应获得5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。碘化钾质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺的85-170%，三氯异氰尿酸质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基) -1,3-苯二甲酰胺的20-60%，碘化反应时间：10-100分钟，碘化反应温度：0-25℃。

优化的碘化钾用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰的125-145%。

优化的三氯异氰尿酸用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰的25-50%。

 优化的碘化反应温度：0-10℃。

优化的碘化反应时间：30-60分钟。