[发明专利]具有抑制成纤维细胞生长因子受体3活性的多肽及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，涉及一种活性多肽及其在制药领域的应用。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）是一类具有自身磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受体，与其相应配体成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）结合，在组织器官发育及损伤修复过程中发挥重要作用。

目前已发现4种FGFR，即FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。其中，FGFR3是介导软骨内骨化的负性调节分子，在骨骼发育中具有重要作用。既往研究显示，FGFR3功能获得型基因突变会导致骨骺生长板中软骨细胞的增殖和分化受到抑制，引起多种骨骼发育缺陷性遗传疾病，如软骨发育不全（ACH）、季肋发育不全（HCH）和致死性骨发育不全（TD）等；而FGFR3功能缺失型基因突变会导致骨骺生长板闭合延迟、肥大软骨区增宽和长骨过度生长等。

目前虽已发现23种FGF，但至今未见仅与FGFR3特异性结合的FGF。因多肽具有分子量小、空间结构简单、免疫原性低等优点，故开发能与FGFR3特异性结合并抑制其活性的多肽有着良好的应用前景，有望开发成为抗FGFR3功能增强型疾病的药物。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种能够与FGFR3特异性结合并抑制其活性的多肽；目的之二在于提供该多肽在制药领域中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、具有抑制FGFR3活性的多肽，由Thr-Leu-Gly-Gln-Leu-Leu（TLGQLL）所示的氨基酸序列组成。

2、具有抑制FGFR3活性的多肽在制备预防和/或治疗FGFR3功能增强型疾病的药物中的应用。

进一步，所述FGFR3功能增强型疾病为ACH和TD。

本发明的有益效果在于：本发明多肽可以与FGFR3胞外段特异性结合，并对其活性有明显的抑制作用，且具有分子量小、制备简单、质量易控、免疫原性低等优点，可以制成预防和治疗FGFR3功能增强型疾病的药物，在致死性骨发育不全、软骨发育不全等FGFR3功能增强型疾病的预防和治疗方面具有潜在良好的应用前景。

附图说明

图1显示ELISA法检测不同浓度的多肽Core1与FGFR3胞外段的结合情况，其中***表示与空白对照组相比p<0.001。

图2显示Western blot法检测多肽Core1处理ATDC5细胞5、10、30、45、60分钟后ERK磷酸化水平的变化。

图3显示Western blot法检测多肽Core1处理ATDC5细胞5、10、30、45、60分钟后 p38磷酸化水平的变化。

图4显示Western blot法检测多肽Core1处理ATDC5细胞5、10、30、45、60分钟后 Jnk磷酸化水平的变化。

图5显示MTT法检测不同浓度的多肽Core1处理ATDC5细胞24小时后的细胞增殖情况，其中*表示与空白对照组相比p< 0.05。

图6显示多肽Core1对体外培养的ACH模型小鼠骨骼生长的作用，其中A为体外培养7天的跖骨照片，B为体外培养7天的跖骨的长度增加百分率，Blank为正常小鼠C57BL/6对照组，ACH为ACH模型小鼠对照组，ACH+Core1为ACH模型小鼠Core1处理组；*表示与正常小鼠C57BL/6对照组相比p<0.05，**表示与正常小鼠C57BL/6对照组相比p<0.01，##表示与ACH模型小鼠对照组相比p<0.01。

图7显示注射多肽Core1对TD模型小鼠存活的作用，其中TDII Core1(-)为TD模型小鼠对照组，TDII Core1(+)为TD模型小鼠Core1处理组，WT为EIIa-Cre小鼠对照组。

图8显示注射多肽Core1对TD模型小鼠肺泡的作用，其中TDII Core1(-)为TD模型小鼠对照组，TDII Core1(+)为TD模型小鼠Core1处理组，WT为EIIa-Cre小鼠对照组。

图9显示注射多肽Core1对TD模型小鼠胫骨的作用，其中TDII Core1(-)为TD模型小鼠对照组，TDII Core1(+)为TD模型小鼠Core1处理组，WT为EIIa-Cre小鼠对照组。

具体实施方式