[发明专利]一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

阿利克仑(Aliskiren)，化学名称为(2S，4S，5S，7S)-5-氮基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，分子式：C₃₀H₅₃N₃O₆，分子量551.76，结构式：

阿利克仑是近十余年来上市的新一类降血压药，是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的的非肽类肾素抑制剂，是高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物。本产品2007年3月最先在美国获准上市，目前已在全球40多个国家和地区上市，可持续降压达24小时以上。目前很多降压药物难以达到24小时降压，尤其是清晨患者会出现血压偏高。因此阿利克仑持续24小时以上的降压作用，优势非常明显，同时其降压作用持续时间可延续4日。

氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)，化学名称为：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，分子式：C₇H₈C₁N₃O₄S₂，分子量：297.74，结构式：

氢氯噻嗪通常称为“排水药”，是最广泛使用的利尿型降压药。其作用机制尚未完全明了。

研究数据显示，阿利克仑与氢氯噻嗪结合使用较单独使用其中任一种具有更显著的降压作用。许多高血压患者常需两种或更多的药物来控制降压，阿利克仑与氢氯噻嗪复方制剂简化了治疗方案。

目前已有FDA批准诺华公司的复方阿利克仑氢氯噻嗪片(Tekturna HCT，在美国本土外为Rasilez)上市，用于降血压。

另外，例如中国专利申请CN200780022577.0公开了阿利吉仑和氢氯噻嗪的固体口服制剂，其包含治疗有效量的阿利吉仑、治疗有效量的氢氯噻嗪和亲水填充剂，所述的亲水填充剂选自碳水化合物或其组合，例如糖、糖醇和淀粉或它们的组合。

上述阿利克仑氢氯噻嗪片剂虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点，但药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放，而且，药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。

另外，研究表明，当组合使用阿利克仑和氢氯噻嗪时，这两种活性药物的溶出速率与药物制剂的硬度特定等相关，为了确保的溶出特性进而确保治疗效果，片剂是适于采用的剂型。然而，目前的片剂又存在上述不足，因此有待开发阿利克仑氢氯噻嗪的新型制剂，其不仅要具有优良的稳定性，还需要具有优良的溶出性，从而确保/提高治疗效果。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

为了提高阿利克仑与氢氯噻嗪的稳定性，控制它们的溶出速率，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对阿利克仑氢氯噻嗪脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和阿利克仑、氢氯噻嗪制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间。

发明内容

本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的阿利克仑、氢氯噻嗪、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、胆固醇、β-谷甾醇和单硬脂酸甘油酯，可以制成品质优异的阿利克仑氢氯噻嗪脂质体，再将阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。

本发明的目的是提供一种阿利克仑氢氯噻嗪药物组合物脂质体，其由包括以下重量配比的成分制成：