[发明专利]β淀粉样肽的成像及β淀粉样肽的聚集的抑制

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年4月21日提交的美国临时申请61/477,614的优先权和利益，该申请的公开内容通过引用并入本申请。

技术领域

本发明涉及一种运用咔唑基荧光分子来减少和阻止阿兹海默氏症β淀粉样肽(Aβ)的聚集及预防和/或治疗阿兹海默氏症的方法。尤为特别的是，该发明提供一种运用咔唑基荧光分子在体外对β淀粉样肽单体、寡聚体和纤维进行标记、成像和检测的方法。

背景技术

记忆丧失和认知功能障碍往往与衰老有关。这都是神经退化的结果。但是，在有些特殊情况下，由于大脑中过早的细胞死亡，神经退化过程变得非常迅速，导致多种认知障碍或痴呆症状。在这些神经退行性疾病中，阿兹海默氏症(AD)近年来变得越来越普遍。特别是当2009年的物理诺贝尔奖得主、香港中文大学前校长高锟教授受到该恶疾的困扰之后，阿兹海默氏症在香港也得到越来越多的关注。

2006年估计超过2600万人患上了阿兹海默氏症，而预计到2050年患者数量将会增长4倍左右。众所周知，阿兹海默氏症的发病率会随年龄的增长而增加。在一般人群中，65岁以上老人中的发病率约为5％，而80岁以上老人的发病率会增加到20％左右，也就是说，五个80岁以上老人中会有一个患上该症^1-3。目前已有的药物疗法仅能缓解其症状，而不能达到深度治疗的效果。近几年来，几种能抑制病情恶化的方法已经进入临床实验阶段。由于β淀粉样肽(Aβ)是阿兹海默氏症发病机理中的关键蛋白质，因此在这些方法当中，有关β淀粉样肽产生或清除的策略成为最为先进的。

解剖学的研究结果表明，β淀粉样肽是阿兹海默氏症患者脑部斑块的主要蛋白构成。而这种β淀粉样蛋白斑块的存在被认为是阿兹海默氏症的基本特征，也是确诊该症的唯一依据。过去几十年的广泛研究表明，β淀粉样肽在阿兹海默氏症的发病过程中起到非常重要作用，β淀粉样肽装配(聚集)为β淀粉样纤维，β淀粉样纤维能够毒害神经细胞，引发该症的一系列严重后果^4，5。最近的研究表明，β淀粉样肽寡聚体、原纤维和可扩散聚集物尤为有害。而且这种肽的纤维化能力似乎与它们的序列无关，许多其它种类的蛋白也可以形成这种结构，这种结构具有与纤维的长轴线垂直的特征性交叉-β堆积。虽然对于形成这种致病寡聚体的机理还没有达到共识，但是可以找到一些能够穿透血脑屏障的小分子，来影响β淀粉样肽单体之间的相互作用，从而达到抑制有神经毒性的寡聚体和淀粉样斑块形成的目的，这是预防/治疗阿兹海默氏症的一个很有吸引力的方法^6，7。使用药物来稳定β淀粉样肽单体、影响其聚集过程(淀粉状蛋白生成)以及使此过程的中间体分离，将有助于在分子水平上阐述β淀粉样肽纤维化的机理和阿兹海默氏症的病因。此外，能够在体外或体内选择性地结合到β淀粉样肽纤维和斑块的显影剂的开发也非常重要，因为这种显影剂可以用于该症的病理研究，诊断和治疗过程的监测⁸。

我们之前的研究结果表明，咔唑基荧光分子可以用作高敏的双链DNA荧光探针，还可以用作生物成像的双光子吸收染料⁹。最近，我们还研究发现单菁类荧光分子可以与β淀粉样肽结合，而且有显著的荧光增强效果。这些发现为我们提供了一个先导化合物，从该化合物出发，可以设计并合成新型的功能咔唑基荧光分子，用于β淀粉样肽的成像及其聚集的抑制。

此部分和本申请的其他部分中对于任何参考文献的引用或者鉴定，都不能理解为对于将该文献作为本发明的现有技术的认可。

发明内容

本发明使用咔唑基荧光分子对β淀粉样肽单体、寡聚体和纤维进行标记、成像和检测，结合后其荧光强度显著增强。这些荧光分子是无毒的并能够穿透血脑屏障。这些化合物可以潜在地用作有助于在体外或体内进行β淀粉样肽单体、寡聚体和纤维研究的标记染料。

本发明还使用这些能结合到β淀粉样肽的咔唑基荧光分子来抑制β淀粉样肽寡聚体的生长并阻止其聚集。这些荧光分子是无毒的且能穿透血脑屏障。这些化合物可以潜在地作为阿兹海默氏症的预防和/或治疗药剂。