[发明专利]一种紫草宁酯类衍生物的合成方法及应用

说明书

一：技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种紫草宁吲哚羧酸酯和噻吩羧酸酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。

二：背景技术

紫草宁具有杀菌、消炎、抗氧化及肿瘤抑制活性。近年来研究表明，它作为先导物在抑制肿瘤活性的功能分子研究方面具有很大潜力。但是，在后续研究中发现紫草宁存在溶解性、细胞毒性等缺点。

Yang Fan等于2006年在《International Journal of Cancer》第119期p1184-1193页发表的SH-7，A New Synthesized Shikonin Derivative，Exerting Its Potent Anti-tumor Activities as a Topoisomerase Inhibitor(SH-7，一个新的合成得到的紫草宁衍生物，作为拓扑异构酶发挥其有效的抗癌活性)文章表明，以紫草宁骨架进行修饰的紫草宁衍生物对拓扑异构酶的抑制作用明显强于紫草宁，同时该衍生物能够抑制体外培养的肿瘤细胞S-180，SMMC-7721，BEL-7402以及PC-3四株癌细胞的生长，这一结果显示出了紫草宁酯类衍生物在肿瘤抑制方面具有很好的活性，可作进一步的研究。

在前期研究中，我们获得了数十个紫草宁衍生物，并申请了相关专利：紫草宁含氟羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用(申请号：201110412497.4)以及紫草宁肉桂酸酯类衍生物及其合成方法和应用(申请号：201210002020.3)，发现了若干个具有高效肿瘤细胞抑制活性的功能分子。

陆群等制备了系列紫草宁衍生物(一类萘茜衍生物及其制备方法和用途，CN 1199931C)，经药理实验证实，该类化合物可作为端粒酶抑制剂而发挥其功能，该系列化合物可有效抑制端粒酶的活性，进而抑制肿瘤细胞生长和增殖，在肿瘤药物开发方面有很好的前景，其中SH-10为2-吲哚乙酰基紫草宁酯类衍生物。段文虎等在专利：一类5，8-二氢萘醌衍生物、其制备方法和用途，CN 100354253C中，获得了系列紫草宁类似物，其中SHN-22的取代基为α-噻吩环，活性结果表明，该化合物对癌细胞HL-60和A-549具有强效的细胞毒活性，是有前途的抗肿瘤活性功能分子。因此，我们将含有噻吩和吲哚的羧酸结构分子引入到紫草宁的支链羟基上，获得系列结构新颖，活性优异的紫草宁衍生物。

三：发明内容

本发明以紫草宁为先导物，通过半合成获得新颖的紫草宁噻吩酸酯类以及紫草宁吲哚酸抗肿瘤活性功能化合物。本发明的抗肿瘤活性表明，紫草宁噻吩酸酯类衍生物以及吲哚酸脂类衍生物对肿瘤细胞株A875、HepG2以及HeLa具有明显的抑制活性，其中活性最优的化合物为4-(2-噻吩基)丁酸紫草宁酯类衍生物，其IC₅₀值分别达到了0.009μmol/mL、16.515μmol/mL、4.622μmol/mL，其次为2-甲基-3-吲哚乙酸紫草宁酯，其IC₅₀值也达到了0.024μmol/mL、22.302μmol/mL及4.472μmol/mL。

本发明需要解决的问题是提供一类紫草宁噻吩酸酯类、吲哚酸脂类衍生物及其制备方法和在肿瘤抑制方面的应用。

本发明的紫草宁酯类衍生物结构通式如式I所示：

式I

式I中的R₁所代表的基团分别为下列各项之一：

(1)、式I中R1为2-甲基-3-吲哚乙酸基；

(2)、式I中R1为吲哚-3-丙酸基；

(3)、式I中R1为噻吩-2-甲酸基；

(4)、式I中R1为2-氯噻吩-5-羧酸基；

(5)、式I中R1为噻吩-2-乙酸基；

(6)、式I中R1为噻吩-3-乙酸基；

(7)、式I中R1为3-(2-噻吩基)丙酸基；

(8)、式I中R1为4-(2-噻吩基)丁酸基；

(9)、式I中R1为5-2-(噻吩基)戊酸基；

(10)、式I中R1为3-(2-噻吩基)丙烯酸基；

(11)、式I中R1为3-(3-噻吩基)丙烯酸基；

本发明的式I结构紫草宁噻吩酸酯类衍生物以及吲哚酸酯类衍生物是通过紫草宁及相应的取代噻吩酸和吲哚酸合成得到的新颖结构功能化合物。