[发明专利]含有锌结合基的吡啶并萘啶类HDAC和mTOR抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及作为HDAC和mTOR抑制剂的吡啶并萘啶类衍生物，其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防与HDAC和mTOR活性相关的疾病的药物中的应用。 

背景技术

PI3K/AKT通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。 

生长因子对PI3K/AKT信号途径的促有丝分裂的激活最终产生关键的细胞周期和生长控制调节因子mTOR，mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。 

HDAC抑制剂是一种分子靶向表观遗传调控剂，通过调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化状态，诱导肿瘤细胞凋亡、细胞周期停滞、抑制血管生成和肿瘤细胞转移，可用于多种血液瘤和实体瘤的治疗。目前上市的HDAC抑制剂有伏立诺他(Vorinostat，SAHA，Zolinza)和Romidepsin(FK-228，Istodax)。Curis公司研究发现HDAC抑制剂和PI3K抑制剂联用具有协同增效作用。基于此原理，Curis公司研发了的单分子HDAC/PI3K/MTOR多靶点抑制剂CU-906，临床前研究表明它在体内外均具有很好的抗肿瘤活性，与PI3K/MTOR抑制剂相比，提高了药效、克服了耐药性的产生。 

本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了单分子HDAC和mTOR抑制作用的化合物。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种吡啶并萘啶类衍生物的HDAC/MTOR抑制剂。 

本发明的技术方案如下： 

通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体： 

其中 

X为O或S； 

R¹为氢，或未被取代或被1-3个R⁹取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基； 

A为不存在，或未被取代或被1-3个R⁹’取代的3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基； 

R²、R³分别独立的为氢，卤素，氰基，氨基，羟基，磺酰基，-SO₂C_1-6烷基，或未被取代或被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基； 

R⁴为氢，氰基，氨基，磺酰基，-SO₂C_1-6烷基，或未被取代或被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基； 

R⁵、R⁶分别独立的为氢，羟基，卤素，氨基，或未被取代或被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基； 

R⁹和R⁹’分别独立的为