[发明专利]一种非布索坦的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种非布索坦的中间体的制备方法。

背景技术

非布索坦由日本帝人公司研发，2008年5月5日Ipsen公司获欧盟批准在法国上市，为新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)。结构如下

国内外主要相关合成方法有：

(1)WO9209279

该路线以4-氯-3-硝基苄腈为原料，和异丁醇在氢化钠作用下反应，然后再与硫代乙酰胺反应，再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合，硝基氢化还原为氨基，氨基重氮化后与氰化钾反应，最后经水解、酸化得到非布索坦。

该路线为较早的合成方法，存在很多弊端，比如原料无法在市场中采购，自己制备也相当麻烦，且成本较高，整个路线中也分别使用到贵金属催化氢化，重氮化等危险反应，还使用到氰化钾、氰化亚铜等剧毒化学品，整体成本也非常高，没有实现工业化的价值。

(2)WO9209279

该路线以4-羟基-3-硝基苯甲醛为原料，与盐酸羟胺肟化、脱水得4-羟基-3-硝基苯腈，再与硫代乙酰胺反应，再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合，经溴代异丁烷烷基化，最后也是硝基氢化还原为氨基，氨基重氮化后与氰化钾反应，最后经水解、酸化得到非布索坦。

该路线与上述WO9209279所述路线相似，所以也存在着类似问题，整体成本也非常高，没有实现工业化的价值。

(3)JP06329647

该路线以对羟基苯腈为原料，与硫代乙酰胺反应硫代甲酰化，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合生成噻唑环，与乌洛托品反应经Duff反应甲酰化，与溴代异丁烷烷基化得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑甲酸乙酯，与盐酸羟胺经肟化、脱水，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑甲酸乙酯，水解得到非布索坦。

该路线较长，导致工业生产非布索坦成本较高，且在Duff反应甲酰化这一步，需要用到多聚磷酸作为溶剂，后处理不好处理且生成大量含磷酸水，该路线有工业化价值，但从环境保护以及成本角度考虑，存在一定弊端。

(4)JP10139770

该路线也是以对羟基苯腈为原料，先与溴代异丁烷烷基化，再3-位溴代，与硫代乙酰胺硫代甲酰化，再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合成噻唑环，最后用氰化亚铜取代溴生成氰基，最后水解得到非布索坦。

该路线具有一定的工业化价值，但经过我们实验室重复，在2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑甲酸乙酯经氰化亚铜取代制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑甲酸乙酯这一步，存在几大问题：1：因为后者在大部分有机溶剂中的溶解性较差，且反应结束后产物与固体副产物混在一起，导致后处理时将产物与固体废弃物分离相当麻烦，耗时长且溶剂挥发浪费严重，生产环境有一定安全隐患；2：因为彻底消除产物中可能存在的金属铜离子，需要用到氨水来多次洗涤有机相，这会导致有副产物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑甲酰胺的生成，该副产物在几乎所有有机溶剂中的溶解性都很差，导致产品2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑甲酸乙酯的精制存在很大问题。

(5)JP06345724

该路线以对硝基苯腈为原料，在DMSO中与氰化钾、溴代异丁烷一锅法制备4-异丁氧基-1，3-苯二甲腈，再与硫代乙酰胺选择性硫代甲酰化，再与2-氯乙酰乙酸乙酯环化，经水解制得非布索坦。

该路线看似路线较短，但经我们实验室谨慎验证，存在两个问题：1是原料对硝基苯甲腈市场上无法大量采购，且价格偏高，直接导致非布索坦的生产成本很高；2是4-异丁氧基-1，3-苯二甲腈与硫代乙酰胺选择性硫代甲酰化这一步，两个氰基硫代甲酰化的选择性并不大，我们在实验室验证过程中，发现要么全部生成4-异丁氧基-1，3-二硫代苯甲酰胺(过度硫代甲酰化副产物)，要么有相当多的4-异丁氧基-1，3-二硫代苯甲酰胺副产物生成，该副产物在有机溶剂中比产物溶解性更差，最终导致产品纯化很困难，该路线很难实现工业化。

(6)JP06293746

该路线以对硝基苯腈为原料，与硫代试剂进行硫代甲酰化，经与2-氯乙酰乙酸乙酯环化，再与氰化钾反应生成2-(3-氰基-4-异丁氧基苯甲)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，最后经水解生成非布索坦。