[发明专利]包含丁丙诺啡和纳洛酮的改善的药用组合物

说明书

本申请是申请日为2008年2月15日、申请号为200880006847.3、名称为“包含丁丙诺啡和纳洛酮的改善的药用组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及含有丁丙诺啡和纳洛酮的药用组合物，并且涉及所述组合物作为镇痛剂的应用和制造。

背景技术

虽然阿片样物质对于中度至重度疼痛的处理特别有效，但是其应用却因令人不适和潜在危险的不良反应而受到限制。这些不良反应可以包括镇静、呼吸抑制、恶心和胃肠道问题。因此，人们已经为减少不良反应进行了努力。

有许多阿片样物质，其中一些阿片样物质产生的不良反应比其它阿片样物质更显著。因此，对镇痛药组合物中所使用的阿片样物质的慎重选择本身就可以降低不良反应的发生率和严重性。一种特别适宜的阿片样物质是丁丙诺啡，已经表明丁丙诺啡既具有激动剂的性质(类似吗啡)又具有拮抗剂的性质，而不会产生显著的生理依赖性。

丁丙诺啡(N-环丙甲基-7[α]-[1-(S)-羟基-1，2，2-三甲基-丙基]6，14-内乙基桥-6，7，8，14-四氢去甲东罂粟碱的国际非专利药品名称(International Non-proprietary Name))是不具有在其它阿片样镇痛药中所发现的拟精神病效应的有效的阿片样部分激动剂镇痛药。然而，丁丙诺啡却具有阿片样激动剂的典型副作用，例如一些患者出现恶心和呕吐、便秘和呼吸抑制，尽管它对作为其部分激动剂性质的直接后果的呼吸抑制的效果有限。

人们还进行尝试通过将阿片样物质治疗与其它药物组合从而增强阿片样物质的镇痛药效果，同时使不良反应的发生率和严重性最小化。

一种方法是在阿片样物质治疗中加入非阿片样物质镇痛药。其基本原理在于，实现抗伤害感受所需的阿片样物质的水平较低，因此不良反应将会减少。

另一种方法是阿片样物质激动剂和低剂量的阿片样物质拮抗剂的共施用。

已知对阿片样物质结合的有效阻断与阿片样物质拮抗剂的施用相关，通常可以预料这种试剂的使用不会提供缓解疼痛的任何改善，并且可以想见的是还会通过与它组合的激动剂的部分阻断效果来增加疼痛。已经发现，在一些情况下抗伤害感受可得到加强，但是关于阿片样物质拮抗剂与阿片样物质激动剂的组合应用，人体研究已经得出了不一致的发现，并非所有研究都是成功的。

这种拮抗剂之一是作为麻醉药拮抗剂的纳洛酮(1-N-烯丙基-14-羟基去甲氢吗啡酮的国际非专利药品名称)。

GB2150832描述了舌下剂型或胃肠外剂型的镇痛组合物，所述组合物包含有效剂量的丁丙诺啡和一定量的纳洛酮，所述纳洛酮的量足以通过胃肠外施用使麻醉药成瘾者不适，但不足以破坏丁丙诺啡的镇痛药作用。优选所述胃肠外剂型可以包含重量比为1∶3～1∶1的纳洛酮和丁丙诺啡，而舌下型可以包含重量比为1∶2～2∶1的纳洛酮和丁丙诺啡。GB-A-2150832中的测试是对大鼠进行的。

EP 1242087A提供了胃肠外单位剂型或适于经黏膜递送的单位剂型的镇痛组合物，所述组合物包含比实现疼痛缓解所需的临床剂量少的量的丁丙诺啡和一定量的纳洛酮，所述纳洛酮的量使得丁丙诺啡与纳洛酮的重量比为12.5∶1～27.5∶1，由此通过低剂量的纳洛酮加强丁丙诺啡的镇痛药作用。EP 1242087A中的测试是对大鼠进行的。

发明内容

现在已经进行了人体研究，并且关于作为阿片样物质激动剂的丁丙诺啡与作为阿片样物质拮抗剂的纳洛酮的组合使用已经有了新的发现。这些新发现拓展了我们对于可为人类提供有效镇痛的治疗剂量的理解。

根据本发明的第一方面，提供了一种治疗人类患者疼痛的方法，所述方法包括对所述患者透皮施用或透黏膜施用丁丙诺啡和纳洛酮，其中丁丙诺啡与纳洛酮的重量比为2.1∶1～8∶1。

相信在所述的施用模式中，丁丙诺啡的镇痛作用会因所达到的纳洛酮血浆水平而得到加强。

应该理解，此处使用的术语“丁丙诺啡”和“纳洛酮”意在涵盖诸如酯、碱和盐(例如酸加成盐)等简单相关的药学可接受的化合物。特别优选的盐是盐酸盐。然而，此处所述的比例和重量是指丁丙诺啡与纳洛酮本身的比例和重量。

施用可以用时数分钟。施用优选用时至少1分钟，更优选用时至少2分钟，更优选用时至少3分钟。施用优选施用至多10分钟，更优选施用至多7分钟，更优选施用至多5分钟。

适宜的是，该方法包括对人类患者透皮施用或透黏膜施用丁丙诺啡和纳洛酮，所施用的丁丙诺啡与纳洛酮的重量比为2.2∶1或2.3∶1或2.4∶1或2.5∶1或3∶1或3.5∶1。