[发明专利]紫草宁苯氧羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用

说明书

一：技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种紫草宁苯氧羧酸酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。

二：背景技术

紫草宁具有杀菌、消炎、抗氧化及肿瘤抑制活性。近年来研究表明，它作为先导物在抑制肿瘤活性的功能分子研究方面具有很大潜力。但是，在后续研究中发现紫草宁存在溶解性、细胞毒性等缺点。

Yang Fan等于2006年在《International Journal of Cancer》第119期第1184-1193页发表的SH-7，A New Synthesized Shikonin Derivative，Exerting Its Potent Anti-tumor Activities as a Topoisomerase Inhibitor(SH-7，一个新的合成得到的紫草宁衍生物，作为拓扑异构酶发挥其有效的抗癌活性)文章表明，以紫草宁骨架进行修饰的紫草宁衍生物对拓扑异构酶的抑制作用明显强于紫草宁，同时该衍生物能够抑制体外培养的肿瘤细胞S-180，SMMC-7721，BEL-7402以及PC-3四株癌细胞的生长，这一结果显示出了紫草宁酯类衍生物在肿瘤抑制方面具有很好的活性，可作进一步的研究。陆群等制备了系列紫草宁衍生物(一类萘茜衍生物及其制备方法和用途，CN 1199931)，经药理实验证实，该类化合物可作为端粒酶抑制剂而发挥其功能，该系列化合物可有效抑制端粒酶的活性，进而抑制肿瘤细胞生长和增殖，在肿瘤药物开发方面有很好的前景，其中SH-12为苯氧乙酰基紫草宁酯类衍生物。

Stoner E.J.等人于1999年在《Organic Process Research & Development》第3期第145-148页发表的Synthesis of ABT-378，an HIV Protease Inhibitor andidate：Avoiding the Use of Carbodiimides in a Difficult Peptide Coupling (洛匹那韦的合成，一种抗HIV蛋白酶抑制剂的潜在药物：避免使用多肽偶联条件下的碳二亚胺)文章表明，通过对第一代抗蛋白酶抑制剂有效药物利托那韦的定向改造(将利托那韦左侧链的噻唑乙酸换成2，6-二甲基苯氧乙酸)，成功获得了新一代抗HIV潜力巨大的明星药物洛匹那韦。2002年，Sham H.L.等人在《Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters》第12期第3101-3103页发表的文章验证了洛匹那韦对HIV蛋白酶的抑制率和在MT-4细胞中的抗病毒活性。其中，对于HIV蛋白酶的抑制率达到了93％；抗病毒EC50值达到了0.10uM，细胞毒性IC50值达到了17.8uM。正是苯氧羧酸结构在药物中发挥着重要的功能，因此，我们将含有苯氧羧酸的结构分子引入到紫草宁的支链羟基上，并通过肿瘤细胞活性验证该类功能分子具有显著的肿瘤细胞抑制活性。

三：发明内容

本发明以紫草宁为起始原料，通过半合成获得一类新颖苯氧羧酸紫草宁酯类衍生物。抗肿瘤活性表明，该类衍生物对肿瘤细胞株A875、HepG2、HeLa具有明显的抑制活性，其中在A875细胞活性结果中，2-苯氧丁酸紫草宁酯活性最优，IC₅₀值达到了0.963μmol/mL；在HepG2细胞活性结果中，3-甲基苯氧乙酸紫草宁酯活性最好，IC₅₀值达到了0.282μmol/mL；在HeLa细胞活性结果中，4-苯氧基苯乙酸紫草宁酯活性最佳，IC₅₀值达到了4.314μmol/mL

本发明需要解决的问题是提供一类紫草宁苯氧羧酸酯类衍生物及其制备方法和在肿瘤抑制中的应用。

本发明的紫草宁酯类衍生物结构通式如式I所示：

式I中的R₁所代表的基团分别为下列各项之一：

(1)、式I中R₁为苯氧乙酸基；

(2)、式I中R₁为3-氯苯氧乙酸基；

(3)、式I中R₁为4-异丙基苯氧乙酸基；

(4)、式I中R₁为2，5-二甲基苯氧乙酸基；

(5)、式I中R₁为邻氯苯氧乙酸基；

(6)、式I中R₁为对氟苯氧乙酸基；

(7)、式I中R₁为对叔丁基苯氧乙酸基；