[发明专利]α-毒素在治疗和预防葡萄球菌感染上的用途

说明书

本申请是申请日为2007年2月27日、申请号为200780021183.3，发明名称为α-毒素在治疗和预防葡萄球菌感染上的用途的申请的分案申请。 

相关申请交叉参考案

本申请案主张优先于在2006年12月18日申请的美国临时专利申请案第60/875,363号和在2006年6月12日申请的美国临时专利申请案第60/812,598号的权益，其全部内容都是以引用方式并入本文中。 

技术领域

本发明涉及细菌感染的治疗和预防。具体而言，本发明提供治疗和预防金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)和其它细菌感染的组合物和方法，所述感染包括与耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌菌株(例如那些产生α-毒素者)相关的感染 

背景技术

金黄色葡萄球菌细菌通常称为“staph”、“Staph.aureus”或“S.aureus”，其一般寄生在健康人的鼻子和皮肤中。约20％至30％的人口在任何给定时间都寄生有金黄色葡萄球菌。这些细菌经常在健康个体中引发轻微感染，例如丘疹和疖，但也会引发全身性感染。可将其视为条件致病菌。通常，粘膜和表皮屏障(皮肤)可抵抗金黄色葡萄球菌感染。由于损伤-例如烧伤、创伤或外科手术-所导致的这些天然屏障的中断可显著增大感染风险。危害免疫系统的疾病(例如糖尿病、肾病后期、癌症)也会增大感染风险。机会性金黄色葡萄球菌感染可变得极为严重从而引发心内膜炎、菌血症和骨髓炎，其通常导致极高的发病率或死亡率。 

金黄色葡萄球菌表达多种毒力因子，包括荚膜多糖和蛋白毒素。一种重要的毒力因子是α-毒素(α-溶血素)，其是由大多数金黄色葡萄球菌致病菌株产生的成孔和溶血性胞外蛋白。研究已表明，人类白血细胞、红细胞、血小板和内皮细胞特别容易受α-毒素溶血效应的影响。所述研究确立了α-毒素与人类病理生理状况的相关性。 

已证明抗α-毒素免疫力可抵抗毒素的有害影响，但抗α-毒素疫苗的设计仍然是重大挑战。这是因为诱导保护性免疫应答的需要必须与避免引发与毒素的生物活性相 关的疾病的需要相平衡。虽然据报导对α-毒素进行化学和分子修饰可降低其毒性，但没有一例报告称修饰可完全消除α-毒素的毒性。另外，在现实中经修饰α毒素存在可能回复其毒性较强的较早期状态的风险。此使得任何经单一修饰α-毒素都不适用于人类疫苗中。 

因此，业内需要可安全地赋予α-毒素和金黄色葡萄球菌细菌以免疫性的组合物和方法。本发明可满足此需要和其它需要。 

发明内容

本发明提供治疗金黄色葡萄球菌感染的疫苗、治疗和预防金黄色葡萄球菌感染的方法、抗体组合物(包括静脉注射免疫球蛋白(IVIG)组合物)和制备抗体组合物的方法。 

在一实施例中，提供五价葡萄球菌(Staphylococcal)抗原组合物，其包括(i)金黄色葡萄球菌5型抗原、(ii)金黄色葡萄球菌8型抗原、(iii)金黄色葡萄球菌336抗原、(iv)金黄色葡萄球菌α-毒素抗原和(v)葡萄球菌杀白细胞素抗原。在一实施例中，至少一种葡萄球菌抗原是保护性抗原。在一实施例中，金黄色葡萄球菌α-毒素抗原与5型抗原、8型抗原、336抗原、或杀白细胞素抗原中的至少一者结合。