[发明专利]芳香酶抑制剂的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药用途，具体涉及芳香酶抑制剂在制备防治男性膀胱出口梗阻及其引起的下尿道综合征的药物中的应用。

背景技术

随着人类寿命的延长，老年男性的下尿道(lower urinary tract，LUT)越来越多的受到社会和医学界的关注。

流行病学调查表明40-49岁的男性中有约26％的人具有中度和重度的下尿道综合症(lower urinary tract syndrome，LUTS)；在70岁的男性中有约46％出现LUTS。

我国的流行病调查表明，在上海市市区一般人群中抽取40岁以上男性居民1583名，通过国际前列腺症状评分(IPSS)和生活质量(QoL)评分等方法，调查该人群中LUTS的患病率及对生活质量的影响。结果在40-49岁、50-59岁、60-69岁和大于70岁年龄组中，中、重度LUTS(IPSS≥8)患病率分别为8.7％、19.4％、32.3％和40.2％，呈现随年龄增长患病率上升趋势；随着LUTS严重程度的增加，患者的QoL评分也显著上升(P＜0.01)。我国男性LUTS患病率也不断接近欧美国家，严重影响男性的生理健康和生活质量。

男性的LUTS的主要病因是膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction，BOO)，尿道发炎，小便失禁和膀胱癌。

膀胱出口梗阻(BOO)是下尿道综合症(LUTS)中最常见的一种病(Groutz et al.2001)。BOO从尿动力学定义是指膀胱颈和近端尿道处各种原因导致的尿液流出阻力升高，泌尿困难，不能排尿以及不能排空膀胱中的储尿。

BOO常导致膀胱逼尿肌功能异常，继而产生一系列严重的并发症，如尿流间断，泌尿困难，不能排尿以及不能排空膀胱中的储尿，严重的能引起肾积水，慢性肾功能不全，长期排尿困难导致腹压增高，还可引起腹股沟疝，内痔与脱肛，肾衰竭和猝死等。

目前BOO的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗，其中：

1、外科手术治疗

目前临床上可接受的介入性治疗主要是：经尿道前列腺切除术(TURP)、开放性前列腺切除术(OS)、经尿道前列腺电气化术(TUVP)、激光气化术(VLAP)、经尿道微波治疗术(TUMT)、经尿道穿刺消融术(TUNA)、间质激光凝固术(ILC)、尿道支架术。

临床上应根据病人的具体情况，选择最有利于病人的手术方式。标准的外科手术疗效明显，症状得长期改善且危险性小。但目前越来越倾向于微创治疗，在一定程度上症状得到改善，危险性(某些病例)也小于开放手术，但是目前缺乏有关持久性证据，尚未确定这些新技术在费用和疗效上是否比标准外科手术(如TURP)有更大的优势(杨勇2002)。

2、药物治疗

α1AR拮抗剂：在前列腺中的主要亚型是α1a AR和α1d AR，α1a AR拮抗剂能够改善BPH中前列腺平滑肌收缩状态(Andersson 2000；Michel and Vrydag 2006)，减轻前列腺对尿道的挤压，从而改善膀胱梗阻的症状。α1a AR阻滞剂虽然能够带来前列腺平滑肌的舒张和增加尿流量，改善BPH引起的梗阻症状，但是BPH带来的LUTS的评分没有改变。只有α1a AR和α1d AR阻滞剂联合使用，LUTS的评分才得以改变(Haynes et al.2003；Sigala et al.2004；Barendrecht et al.2008)。α1AR拮抗剂其有效性和安全性已在开放扩展临床试验中得到证实。但临床现有的所有α1AR拮抗剂均与头晕、乏力和立位性低血压的发生有关。

5α-还原酶抑制剂：睾酮在5α-还原酶的作用下转化为双氢睾酮刺激前列腺增生，前列腺增生是引起膀胱出口梗阻的主要病因之一。在目前现有的激素治疗中，5α-还原酶抑制剂非那雄胺是唯一在随机临床试验中显示良好有效性和可接受的安全性药物。非那雄胺最常见的副作用是性功能不良，如射精减少、性欲下降和阳萎。

目前已上市的药物皆是针对治疗前列腺病变引起的膀胱出口梗阻，尚未见到对雌/雄激素比例失调引起的膀胱出口梗阻的治疗。