[发明专利]一种莫西沙星注射制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及了一种新的盐酸莫西沙星注射液及其制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代超广谱具有抗菌活性的8～甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌，革兰阴性菌，厌氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原体，衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌作用机制为干扰II、IV拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中的关键酶。

临床上，口服400mg后0.5～4小时达到峰值3.1mg/L。每日一次400mg口服后达到稳态时其峰浓度和谷浓度分别为3.2mg/L和0.6mg/L。单剂量静脉给药400mg，1小时后血药浓度达峰约为4.1mg/L，与口服相比平均增加26％。多剂量静脉给药(1小时输液)，每日400mg给药稳态波峰波谷浓度分别为4.1至5.9及0.43至0.84mg/L。莫西沙星经过第二阶段的生物转化后通过肾脏和胆汁/粪便以原形和硫化物(M1)和葡萄糖醛酸盐(M2)的形式排出。M1和M2只是在人体内的相关代谢产物，均无微生物活性。

莫西沙星从血浆和唾液中被排出的平均半衰期为12小时。口服400mg药物后的平均总体表现清除率为179～246ml/min。肾清除率为24～53ml/min，提示肾脏通过肾小管能部分重吸收该药。莫西沙星的适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18岁)，如：急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染。

盐酸莫西沙星制剂1999年9月在德国上市，同年12月在美国上市。在我国拜耳上市的制剂商品名为“拜复乐”，规格400mg，批准文号为国药准字J20030001，剂型有口服和注射两种剂型。

德国拜耳公司的中国专利ZL00811427.7记载：在开发盐酸莫西沙星注射液期间发现，通过加入5％市售葡萄糖或其它糖和糖醇，例如2.5％的甘油进行等渗调节，可以得到莫西沙星的不稳定溶液。这种不稳定表现在溶液中出现亚可视颗粒，原因在于莫西沙星和/或其盐、离子和糖或糖醇的三重作用。元素铁是无所不在的，其特别存在于原料葡萄糖中，其次，生产设备以及活性化合物也是铁的来源。铁含量高于20ppb的溶液在所需要稳定期期间不能维持该制剂所需要的药物质量。中国专利ZL00811427.7还记载，用氯化纳等渗调节的莫西沙星盐酸盐药物制剂对铁离子不敏感。尽管在氯化钠存在下盐酸盐形式的活性化合物莫西沙星的溶解性太差，如果应用窄浓度范围的活性化合物和等渗调节剂，用氯化纳进行等渗调节可以制备得到可接受的莫西沙星盐酸盐制剂。因此，中国专利ZL00811427.7提供了含有0.04％～0.4％w/v莫西沙星盐酸盐(基于莫西沙星)和0.4％～0.9％w/v氯化钠的水制剂。上述制剂以商品名拜复乐(Avelox)获准并销售使用，规格为250ml∶400mg。

中国专利ZL00811427.7记载的莫西沙星氯化钠溶液存在盐酸莫西沙星溶解性差问题。在0.4％～0.9％w/v的氯化钠存在下，5℃时盐酸莫西沙星溶解度为0.1％～0.4％w/v，相应地，在不含氯化钠的溶液中盐酸莫西沙星的溶解度为1.8％w/v。这种活性化合物溶解性差的处方问题直接导致只能生产大容量的输液剂，给运输和储存带来了不便。

就莫西沙星而言，尽管已经发现加入常规的渗透压调节剂，例如5％葡萄糖或其他糖或糖醇，通常会得到不稳定的溶液(40℃存放4～8周后常常出现亚可视颗粒)，并进而认为将上述常规的渗透压调节剂用于莫西沙星是不可能的。但是，美国专利申请US6916484提供了适合用作输注溶液剂的含有糖或糖醇的等渗、可接受且同时贮存稳定的药物处方。US6916484中记载，适当的方法为使所述的水溶液制剂所含的铁低于20ppb(可以为20g/1000,000,000ml或20ug/l(w/v)，或2011g/kg(w/w)，或更优选低于10ppb.尽管其中所述的的水溶液型处方可以包含莫西沙星或其盐，基于莫西沙星的量可以更高，例如最大为2.4％(w/v)。但是，专利申请US6916484对作为渗透压调节剂的糖和/或糖醇的质量要求非常严格，例如需要控制最终产品的铁含量＜6.5×104mmol/mol；同时，制得的输注液铁含量的数量级低，需要使用原子吸收光谱(AAS)测定铁含量，鉴于像20ppb(或优选10ppb)这样低的含量往往多次测定值可能并不尽相同，因此US6916484谨慎的做出了铁含量至少独立测定6次的算术平均值符合＜20ppb，或优选10ppb的限定。这在工业生产中控制的可操作性差，且生产成本高。