[发明专利]地诺前列酮的一种绿色合成方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及地诺前列酮(PGE2)的制备方法。 

技术背景：

前列腺素(prostaglandin，PG)是由存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，全身许多组织细胞都能产生前列腺素。前列腺素(PG)在体内由花生四烯酸所合成，结构为一个五环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸。按其结构，前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。前列腺素的作用极为广泛和复杂，各类型的前列腺素对不同的细胞可产生完全不同的作用。例如PGE能扩张血管，增加器官血流量，降低外周阻力，并有排钠作用，从而使血压下降；而PGF作用比较复杂，可使兔、猫血压下降，却又使大鼠、狗的血压升高。PGE使支气管平滑肌舒张，降低通气阻力；而PGF却使支气管平滑肌收缩。PGE和PGF对胃液的分泌都有很强的抑制作用；但对胃肠平滑肌却增强其收缩。它们还能使妊娠子宫平滑肌收缩。此外，PG对于排卵，黄体生成和萎缩，卵和精子的运输等生殖功能也有密切关系。 

前列腺素E2(PGE2)也称地诺前列酮(Dinoprostone)，对各期妊娠子宫均有收缩作用，且比较温和。对子宫颈有转化及扩张作用，可用于中期妊娠引产、足月妊娠引产和治疗性流产，对妊娠毒血症(先兆子痫、高血压)、妊娠合并肾疾患者、过期妊娠、死胎不下、水泡状胎块、羊膜早破、高龄初产妇均可应用。 

由于前列腺素具有多种极其重要的生理作用，因此前列腺素的合成一直是化学和药物学的重要研究领域。早期E类前列腺素(PGE)是直接从生物体中提取的，但产量极为有限，这给前列腺素的研究带来了极大的困难。为了获得用于生物活性及临床研究所需的大量前列腺素，科学家们开发出了多种化学合成及生物合成方法。合成PGE的通常方法是 环戊酮衍生物与一卤代烯烃或炔烃的金属试剂偶联反应后再经多步反应得到，如文献J.Amer.Chem.Soc.，1969，5675-5677；J.Amer.Chem.Soc.，1970，2586；Tetrahedron Letters，1970，307；Tetrahedron Letters，1986，2199-2203(E.J.Corey等)、Chemical Communication 1969，304-305；J.Amer.Chem.Soc.，1968，5895-5896(W.P.Schneider等)、J.Amer.Chem.Soc.，1975，865-874(Charles J.Sih等)及美国专利US5618959，US4031129，US4149007，US4474979等报道了类似的合成方法。合成PGE的另一种常用方法就是将其它的前列腺素衍生转化成PGE类前列腺素，如美国专利US3912725将前列腺素A转变成前列腺素E的方法。同时前列腺素E也可从前列腺素F转变而来，如美国专利US6403817B1报道了一种将PGF2a转变成PGE2的方法。该方法是将PGF2a中11，15位的羟基用三乙基硅基保护，接着用六价铬试剂如三氧化铬(CrO₃)、氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)或活化的二甲亚砜(Swern试剂、Corey-Kim试剂)氧化未保护的9位羟基成酮而得到PGE2。美国专利US3892792、捷克专利CS265733B1、J.C.S.CHEM.COMM.，1972，1120-1121(Ernest W.Yankee等)、J.Amer.Chem.Soc.，1969，5675-5677(E.J.Corey等)等文献中也报道了类似的方法。 

目前基于铬酸氧化PGF2生产PGE2然后再去保护的方法，重结晶后所得PGE2的平均收率只有15％左右。该方法在目前生产地诺前列酮的工艺过程中遇到许多问题，比如： 

1)、使用有毒的且环境污染严重的三氧化铬及类似物 

2)、多次活性炭处理及过滤 

3)、提取时由于两相颜色均很深难以观察 

4)、生产周期长 

5)、多次硅胶柱层析分离 

6)、使用乙醚为重结晶溶剂 

用二甲亚砜/草酰氯氧化的Swern反应工艺不稳定、条件苛刻需要在很低温度下(-78℃) 进行，设备要求高、能耗大，不适合工业化生产。 

发明内容：