[发明专利]一种免疫抑制剂FR901483中间体及其合成方法

权利要求书

1.一种免疫抑制剂FR901483中间体，其特征在于，它具有如下结构式

，

其中，R为苄基、取代苄基、烯丙基、硅烷基或酰基。

2.根据权利要求1所述的免疫抑制剂FR901483中间体，其特征在于：所述取代苄基为对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基或对卤代苄基；所述硅烷基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基硅基、三异丙基硅基或三苄基硅基；所述酰基为乙酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基。

3.权利要求1所述免疫抑制剂FR901483中间体的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

（I）将化合物（5）在酸作用下，发生分子内施密特反应得到化合物（6）

；

（II）在二异丙基氨基锂存在下，化合物（6）与叠氮磷酸二苯酯和二碳酸二叔丁酯在-80～0℃反应得到免疫抑制剂FR901483的中间体。

4.根据权利要求3所述免疫抑制剂FR901483中间体的合成方法，其特征在于，步骤（I）中，所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、甲酸、路易斯酸或磺酸。

5.根据权利要求3所述免疫抑制剂FR901483中间体的合成方法，其特征在于：所述化合物（5）发生分子内施密特反应的温度为-78℃～25℃。

6.根据权利要求3所述免疫抑制剂FR901483中间体的合成方法，其特征在于：所述化合物（5）按如下步骤得到：

a）化合物（1）在碱条件下，引入羟基保护基团R，得到羟基保护的化合物（2）

；

b)在四正丁基氟化铵存在下，脱除化合物（2）N位上的叔丁氧羰基，再与1H-咪唑-1-磺酰基叠氮盐酸盐反应得到具有叠氮基团的化合物（3）

；

c)化合物（3）经对甲苯磺酸处理得到化合物（4）

；

d)化合物（4）在氢氧化钾作用下，与环丙基二苯基锍四氟硼酸盐反应，得到化合物（5）

。

7.根据权利要求6所述免疫抑制剂FR901483中间体的合成方法，其特征在于：步骤a）中所述碱为咪唑、醇钠、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二异丙胺、N,N-二异丙基乙基胺、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

8.根据权利要求6所述免疫抑制剂FR901483中间体的合成方法，其特征在于，步骤b）中脱除化合物（2）N位上叔丁氧羰基的方法为：化合物（2）先与叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯反应，在其N位上引入叔丁基二甲基硅氧基，然后用四正丁基氟化铵脱除化合物（2）N位上的叔丁基二甲基硅氧基和叔丁氧羰基。