[发明专利]天然黄体酮前体脂质体制剂及其制备方法和使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种天然黄体酮前体脂质体制剂及其制备方法和使用方法。

背景技术

黄体酮（Progesterone）,又名孕酮、助孕素、孕烯二酮，为体内存在的一种天然孕激素。天然黄体酮在临床中应用十分广泛，用于治疗继发性闭经、功能性子宫出血、黄体期支持、早产、黄体功能不足、经前综合症、习惯性流产、先兆性流产等。且黄体酮在体外受精——胚胎移植术（IVF）中起着重要的作用，是维持妊娠必不可少的。另外随着人们生活水平的提高，越来越多的妇女在绝经后补充雌激素以提高生活质量，即激素补充疗法（Hormone replacement therapy, HRT），在激素补充疗法中，同时服用孕激素类药物能防止长期服用雌激素所引起的子宫内膜增生，降低因单用雌激素所引起的绝经后妇女患子宫内膜癌的风险，且能更好地预防骨质疏松与牙周疾病。在激素补充疗法中，应用合成孕激素类药物易产生患者高密度脂蛋白（HDL）改变、干扰糖代谢，以及头痛、情绪改变、胎儿男性化、致畸等副作用。黄体酮是一种体内存在的天然孕激素，不易产生合成孕激素类药物的副作用，因此，在HRT疗法中天然黄体酮制剂有着极大的临床需求。随着IVF和HRT的更广泛应用，黄体酮的临床应用价值会越来越大。

但黄体酮水溶性低，口服后易被胃肠道内酶降解，具强的首过效应，半衰期极短（仅为5分钟），生物利用度很低，临床上一般作为肌注使用。因黄体酮需要长期给药，肌注给药给患者带来了极大的不便，且黄体酮注射剂为油溶液，注射后疼痛，长期给药也会使给药部位产生萎缩，因此，在黄体酮的临床应用需求增大及需长期用药的前提下，开发黄体酮新型制剂显得尤为重要。

目前针对提高黄体酮的生物利用度，开发黄体酮新制剂的问题，国内也有许多研究者进行了这方面的研究，但这些研究仍存在一定的局限性。如武斌的专利号为ZL200410040615.3的中国专利文献公开了黄体酮膜剂及其制备方法。它是用有效量的黄体酮为活性成分，加上膜性材料、表面活性剂及其它辅料或辅助性成分制备成膜剂，采用阴道给药以期降低血清黄体酮浓度，降低副作用，并产生更高的子宫内膜黄体酮浓度。但该发明所涉及的膜剂存在载药量小，给药不方便的缺点，因黄体酮需要长期给药，故膜剂不能作为黄体酮制剂理想首选。

顾林金和汪国玮的专利号为ZL 03116174.X的中国专利文献公开了一种口服黄体酮半固体骨架制剂和组合物。其组份和含量包括：黄体酮质量百分含量为0.5%至10%，HLB>12以上的表面活性剂质量百分含量为1%至98.5%。该发明通过制备黄体酮半固体骨架制剂的组合物，同时利用表面活性剂本身的促吸收作用，期望能显著增加血中孕激素浓度，改善因缺乏孕激素或黄体酮功能不足所致的各种症状和疾病。但该发明处方中包括大量的表面活性剂，表面活性剂大量口服后对胃肠粘膜存在的一定损害，且该发明未能从根本上解决黄体酮体内代谢快，生物利用度低的问题。

沈志群的专利号为ZL02136639.X的中国专利文献公开了口服黄体酮胶囊组合物及其制备方法，其处方主要包括黄体酮、载体、有机溶剂、表面活性剂、微粉硅胶、淀粉等。制备方法主要是先将处方量的载体加入有机溶剂中，加热至60℃，再加入黄体酮使其溶解，40℃真空干燥4小时，气流粉碎，加入微粉硅胶、淀粉均匀混合，胶囊包装即可，但该发明仅通过促进黄体酮的体内吸收来达到提高黄体酮生物利用度的目的，不能解决黄体酮体内代谢的问题，所以给药剂量仍需很大（400mg/日）才能达到疗效，给药剂量越大，药物的毒副作用势必会越大。所以该发明也不能作为黄体酮口服制剂的最优选择。

顾林金、汪国玮的ZL02157710.2的中国专利文献公开了一种含有黄体酮的口服胶丸制剂，内含黄体酮及增溶剂、表面活性剂(为聚山梨酯-20、聚山梨酯-80)等辅料制成的透明液状物，以明胶作为外包裹材料制成。此发明主要利用在消化道吸收时，药物的吸收率和溶解速度成正比的原理，采用HLB高的表面活性剂和溶解性能好的多元醇溶解黄体酮，以增加黄体酮的亲水性，提高其溶解速度，进而提高黄体酮的吸收率，但该发明中黄体酮与表面活性剂在溶剂中只是简单的溶解过程，黄体酮亲水性增加有限，且大量聚山梨酯类表面活性剂存在于制剂中也会增加制剂的毒性。