[发明专利]4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法及吉非替尼的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于化学合成抗肿瘤药物吉非替尼(Gefitinib)的中间体的制备方法及吉非替尼(Gefitinib)的制备工艺。 

背景技术

吉非替尼(Gefitinib，ZD1839，商品名：Iressa，易瑞沙)化学名为N-(3-氯-4氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，它是近年开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向治疗药物，是第一个用于实体瘤治疗的小分子表皮生长因子受体(EGFR)蛋白络氨酸激酶抑制剂。吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效可以改善疾病相关的症状，而且对其他实体瘤也具有抗肿瘤活性，包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌等，还可以提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。目前，对其他肿瘤的疗效的II期/III期临床研究还在进行中。 

吉非替尼是由英国Astra-Zeneca公司开发的抗肿瘤药物，2002年首次在日本上市，2003年5月被美国FDA批准，2005年2月25日为中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在中国上市。口服片剂250mg/片，用于治疗以往接受过化疗无效或不适合化疗的局部或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼(Gefinitib)结构式如下： 

英国的捷利康制药公司的Gibson等人在专利文献EP0823900、WO9633980和US5770599中首先公开了吉非替尼(Gefinitib)的合成方法如下： 

a)Me-SO₃H，100℃；b)Ac2O/Pg；c)SOCl₂，DMF；d)3-氯-4-氟苯胺；e)NH₄OH/MeOH；f)N-(3-氯丙基)吗啉 

这个方法以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(II)为原料，脱甲基得III，酚羟基用乙酸酐保护得IV，再与SOCl₂反应得氯化物V，然后与3-氯-4-氟苯胺进行芳胺亲核取代，脱保护基，侧链醚化，六步反应制得吉非替尼。显然，此方法原料贵，路线长，因为保护与脱保护增加了步骤，且使用了污 染环境的氯化剂，特别是最后醚化上侧链的反应，形成N-烷基化副产物(VIII)，须经色谱纯化，在放大和工业化上很困难。 

阿斯利康制药(英国)有限公司的Gilday在专利文献WO2004024703报道了新的合成路线，如下： 

该路线使用可购得的异香兰醛为原料，仍然要经过氯化喹唑啉中间体，对环境造成污染，且此中间体不稳定。 

Gilday等人在专利文献WO2005023783报道了一种利用Dimroth重排反应来合成吉非替尼的新方法，如下： 

此方法的缺点在于：Dimroth重排过程需要在很高的温度下反应很长的时间(96小时)，在这种条件下，作为原材料的脒很容易分解导致收率下降，且甲脒物大量的过量，对目标产物也没有进行进一步的提纯。另外，该方法中的中间体N-(3-氯丙基)-吗啉的制备收率较低。 

陈宇等在专利文献CN102120731A(2011.07.13)所公布的方法，改进了收率，其合成路线如下： 

但是这种方法的主要缺点在于将硝基物还原成胺一步使用了Pd-C还原，得到的是混合产物，需要经过再次转化才能得到目的物，操作麻烦，不易掌握。 

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种反应产物单一的4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，并提供一种污染小、收率高、操作简单、成本低、产品纯度高且适于工业化生产的吉非替尼的制备工艺。 

本发明的技术方案是这样实现的：1.4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法，4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈如式(7)所示： 

以式(6)所示化合物作为起始原料： 

包括如下步骤： 

(e1)式(6)所示化合物与还原剂在水中反应，反应温度为20～40℃； 

(e2)升温至50～70℃，加入盐酸调节pH为1～3，反应1～10小时； 

(e3)降温至20～25℃，调节pH为10～12；