[发明专利]一种8-乙氧基-2-(对氟苯基)-3-硝基-2H-苯并吡喃的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种8-乙氧基-2-(对氟苯基)-3-硝基-2H-苯并吡喃的制备方法。

背景技术

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信号通路是在人类肿瘤细胞中常见的异常突变的信号通路，其过度激活与肿瘤的发生、发展、预后密切相关，以PI3K为靶点的抗肿瘤药物研发因而备受关注，国内外许多医药公司和科研机构正在开发新的PI3K抑制剂，某些候选新药已经进入II期临床试验阶段。可以预期在不久的将来，靶向PI3K抗肿瘤新药将为广大肿瘤患者带来福音。因此，积极寻找新的PI3K抑制剂是一个挑战。

中国专利文件CN101849934A(CN201010181572.6)公开了化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的应用，能够有效的抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的作用，作为制备P13K抑制剂的原料。

化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)是一个新的小分子化合物，但无直接相关合成方法文献及专利。世界专利WO9640110A1公开了一种8-甲氧基-2-(对氟苯基)-3-硝基-2H-苯并吡喃的制备方法，利用3-甲氧基-2-羟基苯甲醛与对氟-β-硝基苯乙烯在吡啶中反应得到产品，但是收率只有33％。在同样的条件下合成8-乙氧基-2-(对氟苯基)-3-硝基-2H-苯并吡喃，收率也只在30％左右。由于原料成本高，制备得到的产品收率低，合成条件苛刻，导致产品合成成本过高。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种条件温和，成本低廉的8-乙氧基-2-(对氟苯基)-3-硝基-2H-苯并吡喃的制备方法。

为了解决以上技术问题，本发明提供了一种式I所示的化合物的制备方法，包括：

a)将式II所示的化合物与式III所示的化合物混合，得到混合物；

b)将缩合剂加入所述混合物种，使式II所示的化合物与式III所示的化合物发生加成与缩合反应，得到式I所示的化合物；

式I    式II    式III。

优选的，所述缩合剂为三乙烯二胺、L-脯氨酸和三乙胺中的一种或两种。

优选的，所述缩合剂为三乙烯二胺、L-脯氨酸、三乙烯二胺和L-脯氨酸的混合物或L-脯氨酸和三乙胺的混合物。

优选的，步骤a)具体为：

a1)将式II所示的化合物与式III所示的化合物混合在溶剂中，得到混合溶液。

优选的，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。

优选的，所述加成与缩合反应的温度为40～120℃。

优选的，式II所示的化合物与式III所示的化合物按摩尔比为(1～10)∶(1.2～12)。

优选的，所述加成与缩合的时间为20～30h。

本发明还提供了一种式I所示的化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。

本发明还提供了一种式I所示的化合物在制备抗肺癌药物中的应用。

本发明提供的制备方法由3-乙氧基-2-羟基苯甲醛和对氟-β-硝基苯乙烯在缩合剂的作用下，反应制备，由于使用了缩合剂，发生了碳氧迈克尔加成-亨利反应(oxa-Michael-Henry)，式II所示的化合物上的酚羟基与式III所示的化合物上的乙烯基发生oxa-Michael加成反应，接着进行分子内的Henry缩合反应。由于本发明在制备目标产物时使用了缩合剂，所述缩合剂兼具有机催化和有机串联反应的优点，使反应条件更加温和，反应更加快捷的进行。另外，由于降低了反应条件，所以使本发明提供的制备方法成本更低，能够大规模工业化生产。

具体实施方式

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的限制。

本发明提供了一种式I所示的化合物的制备方法，包括：

a)将式II所示的化合物与式III所示的化合物混合，得到混合物；

b)将缩合剂加入所述混合物种，使式II所示的化合物与式III所示的化合物发生加成与缩合反应，得到式I所示的化合物。

式I    式II    式III。