[发明专利]一种头孢美唑钠晶体化合物及其制备方法及含该化合物的注射用无菌粉末

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体而言，本发明涉及一种头孢美唑钠晶体化合物及其制备方法及含该化合物的注射用无菌粉末。

背景技术

头孢美唑化学名为(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式为C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子质量为493.52，化学结构式如下：

头孢美唑钠为白色、类白色粉末或块状物，无嗅、味苦，易引湿，在水中易溶。

头孢美唑的其它名称还有头孢美唑钠、甲氧氰甲硫头孢菌素、头孢美他唑等。头孢美唑是一种广谱、高效、低毒抗生素，其抗菌谱与头孢西丁相似，性能与第2代头孢菌素相近。它对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用；对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活性。

头孢美唑系日本Sankyo(三共制药株式会社)开发研制，1980年4月首次在日本上市，1982年在香港上市，1985年在印度尼西亚上市，1992年在泰国上市，国内首次进口注册时间为1992年。大量临床试验表明，该药对革兰阳性及阴性菌均具有良好的抗菌效能，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、脆弱拟杆菌以及厌氧菌也有良好的抗菌活性；对各种β-内酰胺酶有很强耐受性和稳定性，体内分布好，不良反应少。

头孢美唑注射剂由日本三共株式会社出品。广东顺峰药业有限公司通过运用超低温冷冻成型技术和先进制药设备，制得无菌冻干粉末，再采用意大利进口的全自动、封闭式恒温恒湿无菌分装设备进行分装。

目前市售的头孢美唑钠药物为注射用头孢美唑钠无菌粉末，一般为普通的注射用头孢美唑钠无菌分装制剂或运用超低温冷冻成型技术制备的无菌冻干粉末。但普通的注射用无菌分装制剂，颗粒粒径较大，导致混合粉末均匀性较差，复溶慢，而且复溶后澄明度差，分装过程中流动性较差，装量差异较大；而运用超低温冷冻成型技术制备的无菌冻干粉末存在如下缺点：冻干粉末不均匀、色泽较差、纯装量存在差异，澄明度存在问题，制备的产品纯度较低，物质的稳定性问题没有得到完全解决，仍然不易长期保存等，而且冻干粉针工艺比较复杂，成本较高。

针对注射用无菌粉末存在的上述问题，申请号为200810138179.1的中国专利申请提出了将超微粉碎技术应用于化学药物的注射用无菌粉末的制备中，实施例6详细记载了利用预粉碎、超微粉碎和无菌分装制备头孢美唑钠的注射用无菌粉末的方法。虽然利用超微粉碎技术解决了一些注射用无菌粉末存在的上述问题，但由于设备制造成本高，一次性投资大，能耗高，能量利用率只有2％左右，一般认为要高出其它粉碎方法数倍，粉碎加工成本太大。从而使得其应用受到了一定的限制，而且采用超微粉碎技术制备的头孢美唑钠注射用无菌粉末纯度不高、澄明度不好的缺点。

针对上述头孢美唑钠药物存在的上述问题，申请号为200910305622.4的专利申请将无菌精制技术应用于化学药物的头孢美唑钠药物——注射用头孢美唑钠无菌粉末的制备中，不仅解决了常规注射用头孢美唑钠无菌粉末所存在的上述一系列问题，还产生了意想不到的效果，获得了具有纯度高、杂质的含量几乎没有、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点的头孢美唑钠药物，而且操作方法简单易行，适于工业化应用。

但上述方法仅仅只是通过重结晶来对原料头孢美唑钠进行纯化以提高其纯度，且上述重结晶过程面临头孢美唑钠产品平均粒度小，粒度分布不均一，而由于粒度偏小导致的聚结是引发头孢美唑钠产品质量不合格的重要因素之一，也由此直接导致产品的其它质量指标受到影响。山东罗欣药业通过大量的试验，对溶剂、搅拌速度、流加速率等进行了大量的研究，惊喜地得到了一种粒度较大、粒度分布均一的头孢美唑钠晶体，对此申请了申请号为201010221916.1的专利申请，并获得了授权。

对于本领域技术人员，很清楚物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象。对于头孢美唑钠是否也存在多晶现象，本发明人在对原料药头孢美唑钠进行了大量的研究后，制得了一种不同于现有技术的头孢美唑钠的新晶型。而在进一步的对比试验中，惊喜地发现本发明的晶型具有较好的稳定性，而且与现有技术的晶型相比，基本不吸湿。