[发明专利]一种硫氰酸红霉素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工领域，具体地说，涉及一种利用红霉素发酵液制备硫氰酸红霉素的方法。

背景技术

红霉素由红霉内酯与红霉脱氧糖胺和红霉支糖综合而成的碱性甙，可分为红霉素A、红霉素B、红霉素C、红霉素D和红霉素E。它是白色或类白色的结晶性粉末，易溶于醇类、丙酮，在水中溶解度为2mg/ml(25℃)，并随温度升高而减少，55℃溶解度最小。

由其所组成的有机碱，其中氨基酸分子构成环状多肽结构，脂肪酸位于多肽结构末端。根据末端脂肪酸种类不同，分为恩拉霉素A和恩拉霉素B，恩拉霉素则是由这两种成分组成的混合物。恩拉霉素的盐酸盐为白色结晶性粉末，分子量约为2500Da，融点为238～245℃，易溶于二甲亚砜，可溶于甲醇、含水乙醇，难溶于丙酮，不溶于苯、氯仿。恩拉霉素的盐酸盐对热、光照和潮湿有极好的稳定性。

红霉素在临床上广泛用于葡萄糖菌肺炎、脑膜炎、骨髓炎、细菌性心内膜炎、猩红热、梅毒、肉芽肿、咽喉炎及白喉带菌者等，尤其适用于青霉素过敏者。近年来发现的红霉素新的衍生物的主要用途有：广泛用于治疗支原体、衣原体感染与性传染疾病；治疗军团菌病的首选药物；医治弯曲杆菌所致的急性腹泻；治疗隐孢子虫感染；治疗艾滋病患者的弓形虫感染；对绿脓杆菌弥漫性细支管炎给予少量红霉素的长期治疗取得显著疗效

目前硫氰酸红霉素的生产方法主要有萃取法、二次萃取法等方法。现有技术中生产的硫氰酸红霉素的产品纯度低、色泽不纯，生产成本高，收率低，操作复杂，不能满足人们对硫氰酸红霉素的医疗需求，从而影响了经济效益。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的硫氰酸红霉素产品纯度低、色泽不纯，生产成本高，收率低，操作复杂等不足，提供一种简易、高效的制备硫氰酸红霉素的新方法。

为了实现本发明目的，本发明的一种硫氰酸红霉素的制备方法，其是将红霉素发酵液除杂后，用碱液处理，然后用乙酸丁酯进行萃取，收集有机相并向其中加入硫氰酸钠溶液，控制pH为4.0-6.0，搅拌，结晶，干燥，即得硫氰酸红霉素精制粉末。

其中，所述红霉素发酵液是以红色链霉菌(Streptomyces ruber)作为发酵菌种，对含有糊精、黄豆饼粉、黄豆油、硫酸铵和碳酸钙等成分的培养基进行发酵，同时在发酵过程中采用流加葡萄糖、正丙醇和豆油的方式来控制发酵。

前述方法中，红霉素与硫氰酸钠的重量比为3-7∶1，优选4-6∶1，更优选5∶1。

前述方法中，将红霉素发酵液除杂后，用碱液调pH值至9.5-11.0，然后用乙酸丁酯进行萃取。所述碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

前述方法中，将收集的有机相加热至60-65℃后向其中加入硫氰酸钠溶液。

前述方法中，向有机相中加入硫氰酸钠溶液，反应结束后，用醋酸控制溶液pH值为4.0-6.0。

前述方法中，红霉素发酵液除杂采用过滤和过柱相结合的方式。优选地，过滤采用0.01-0.1μm陶瓷膜和0.05-0.1nm纳滤膜进行二次过滤。红霉素发酵液经过滤后，将滤液pH值调至8.0-9.2，然后使该碱性滤液过HZ-816树脂柱进一步除杂。

前述方法中，除杂前对红霉素发酵液进行热处理，即将其加热至35-45℃，优选40℃。

本发明的优点在于：以红霉素发酵液为原料，通过除杂处理、采用萃取和硫氰酸钠成盐相结合的方式，获得精制硫氰酸红霉素。该法操作简单、成本低，能够满足大量生产的要求，产品收率和纯度高。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中涉及到的百分号“％”，是指质量百分比；但溶液的百分比，除另有规定外，是指100ml溶液中含有溶质的克数。实施例1硫氰酸红霉素的制备

红霉素发酵液的制备：以红色链霉菌(Streptomyces ruber)作为发酵菌种，制备过程为：

种子罐培养基为糊精6.0％、黄豆饼粉3.0％、硫酸铵0.3％、氯化钠1.0％、碳酸钙1.0％、黄豆油2.0％，以水配制。培养基灭菌后，待罐温降至34℃时，用压差法将红色链霉菌菌种接入到种子罐中，全程控制罐温34～35℃，空气流量保持0.6～1.0vvm，罐压控制0.04～0.06MPa，pH值控制在6.5～7.5，全程搅拌，转速140rpm。培养过程中，取样作无菌试验，测pH值、PMV、粘度，观察菌丝形态。培养13小时左右，镜检菌丝呈网状，菌丝体细、长、直、分枝少，染色均匀，PMV 20％以上，无杂菌，即可移入大罐。