[发明专利]N,N’-双(4-羟基亚水杨基)-邻苯二胺在制备治疗黑色素肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及N,N’-双(4-羟基亚水杨基)-邻苯二胺在制备治疗黑色素肿瘤药物中的应用，属于生物医药领域。

技术背景

恶性肿瘤常称为癌症，是严重威胁人类健康的常见病和多发病。肿瘤的特点是细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块。良性肿瘤和恶性肿瘤的区别在于，良性肿瘤增殖慢，不侵入周围组织，即不转移；恶性肿瘤增殖迅速，能侵入组织（转移），潜在的危险大。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗），很大程度上仍是以抗肿瘤药物为核心的化学治疗。

抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药物。自20世纪40年代，氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经有了很大的进展。在治疗方法上，已经从单一的化学治疗进入了联合化疗和综合化疗的阶段，并且能成功的治愈病人或者明显的延长病人寿命。抗肿瘤药物在肿瘤治疗的研究中占有越来越重要的地位。

几乎所有的肿瘤细胞都有一个共同的特点，就是它不受机体约束的无限制增长状态。与细胞增殖有关的基因被开启或者激活，而与细胞分化有关基因被关闭或者抑制。所以，只要能诱导肿瘤细胞分化，或抑制肿瘤细胞增殖，能使肿瘤细胞凋亡的药物均可以发挥抗肿瘤的作用。常见的抗癌药物由于缺少对肿瘤细胞的选择性，在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞也有很大的杀伤作用，因此发展高效、低毒、专一性的抗癌药物是十分必要的。

2009年10月，诺贝尔生理学或医学奖授予了Elizabeth H.Blackburn、CarolW.Greider和Jack W.Szostak三位科学家，以表彰他们在端粒和端粒酶如何保护染色体方面的研究贡献。关于染色体端粒的研究虽早在上世纪七十年代就已经逐渐开展，直至今日，这一领域的发展依然对目前生命科学尤其是癌症和基因组的研究起着重要的影响。直观的说，端粒就像是染色体的一顶帽子，防止染色体发生酶切降解、末端融合等等，起着保护染色体完整性和稳定性的作用。虽然端粒没有任何的密码功能，却被科学家称作为“生命的时钟”，因为端粒的长短和稳定性控制着细胞的寿命，并与细胞癌变和衰老密切相关。在正常细胞中，端粒的长度会随着细胞分裂而逐渐缩短，当端粒缩短到一定程度不能再缩短时，细胞会误认为染色体末端有缺口而启动“修复”功能，导致基因异常和染色体融合，从而无法继续分裂，进入衰老和死亡阶段。以人体端粒单链突悬DNA为例，其3’端具有重复的d(TTAGGG)单元，形成拥有100-200nt的突悬。这一段富含G的单链DNA能够形成一种叫做“G-四链体”的四重折叠结构，起初这种结构并未在生物学上引起人们的足够重视，但随着人们观察到合成的不同纤毛虫种的富含G端粒序列DNA，在阳离子存在下能够形成G-四链体后，这一特殊的DNA二级结构才逐渐被意识到其生物学价值。在1991年，Zahler等观察到体外折叠成G-四链体的端粒DNA不能被端粒酶延伸，直接揭示了这种结构作为抗癌药物设计靶标的价值。

c-myc基因是myc基因家族的重要成员之一，c-myc基因既是一种可易位基因，又是一种多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，获永生化功能，促进细胞分裂的基因，c-myc基因与多种肿瘤发生发展有关，在超过80%的恶性肿瘤细胞中，c-myc基因高表达。在c-myc的启动区域中，NHE III1转录元件中也存在一段能形成G-四链体的一段序列，控制着超过90%的c-myc表达。当这段序列形成G-四链体结构后，会抑制c-myc基因的转录，抑制癌细胞的生长，进而导致癌细胞的凋亡。但是目前的小分子作为c-myc基因转录的抑制剂往往是非共价键形式的，且没有选择性。

恶性黑色素瘤是由皮肤和其他器官黑色素细胞产生的肿瘤。近年来，恶性黑色素瘤的发病率迅速增长，是一种具有高死亡风险的皮肤癌疾病。在美国，每年约有69000例新发病例。在中国，每年新诊断患者约为20000例。因此，有关黑色素瘤的治疗越来越受到科学家们的重视和关注。酪氨酸酶在黑色素的生物合成过程中起着重要的调控作用。由于酪氨酸酶伴随着黑色素细胞的合成并且在恶性黑色素瘤细胞中高度表达，因此，酪氨酸酶可以作为治疗黑色素瘤的一个重要靶标。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供N,N’-双(4-羟基亚水杨基)-邻苯二胺在制备治疗黑色素肿瘤药物中的应用。

N,N’-双(4-羟基亚水杨基)-邻苯二胺为联邻苯二酚席夫碱衍生物，结构式如下：