[发明专利]化合物SC-51089 在制备治疗糖尿病及并发症的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体而言，涉及化合物SC-51089作为孕激素受体（progesterone receptor，简称PR）拮抗剂，在制备治疗糖尿病及并发症的药物中的用途。 

背景技术

由于高脂饮食、缺乏运动等生活方式的影响，糖尿病的发病率日益升高。目前的治疗药物对多数患者血糖长期的控制作用不佳¹，即便联合用药，仍然无法逆转从糖尿病易感到并发多种器官功能衰竭乃至危及生命的过程，如并发心血管疾病、失明、肾衰竭和截肢等。 

早期的糖尿病特征是胰岛素靶组织胰岛素敏感性进行性的恶化、外周胰岛素抵抗。随着疾病的发展，胰腺机能出现衰退，胰腺逐步恶化导致功能紊乱，胰腺表型改变、胰岛素分泌不足。在胰腺衰竭的早期，胰腺试图通过促进β细胞增殖来增加胰岛素分泌以补偿其机能的衰退。当胰腺无法控制血糖水平时，β细胞开始去分化并逐渐缩小流失。到这一阶段，患者会出现典型的糖尿病特征如葡萄糖耐受²。 

目前，抗糖尿病药物研究所涉及的领域较为广泛，许多受体都已作为治疗2型糖尿病的潜在靶标。孕激素受体PR因与妊娠糖尿病的密切关系受到了越来越多的关注。妊娠糖尿病是女性怀孕过程中出现的葡萄糖耐受，具有糖尿病病理特征。患有妊娠糖尿病的女性，其胰岛素抵抗作用比正常孕期女性胰岛素抵抗作用更强，分娩后更容易发展为典型的糖尿病或肥胖。人们推测PR与肥胖及胰岛素抵抗之间存在某种关联³。 

Picard F.等人发现PR敲除小鼠通过促进胰岛β细胞增殖而加强葡萄糖的内稳态⁴。研究发现PR激动剂黄体酮（progesterone，简称Prog）能促进雌性db/db小鼠糖尿病的发病过程，而拮抗剂米非司酮（又叫Mif或RU486）可减少雌鼠血糖水平。在PR敲除的雌鼠中，空腹血糖水平较正常鼠低，注射葡萄糖后能产生更多胰岛素。此外PR敲除鼠的胰腺比正常鼠体积大，能 分泌更多胰岛素。这些效应都与胰岛β细胞的增殖作用有关。Prog对胰岛素释放和胰腺功能的影响表明PR与糖尿病有关。 

除此之外，Richer J.K.等人在乳腺癌细胞株上的研究发现：受Prog调控的PR下游基因有94个，涉及代谢、核酸与蛋白生成、细胞周期与凋亡、转录因子等众多领域⁵。据报道PR可激活c-Src（原癌基因酪氨酸蛋白激酶）酪氨酸激酶家族，包括下游的MAPK（丝裂素活化蛋白激酶）信号通路。在血管内皮细胞中，PR受体通过调控p53的表达，激活核外信号通路，抑制血管内皮细胞增殖。Prog还能增加Src的磷酸化，提高Raf-1（又叫c-Raf，原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）、ERK（细胞外信号调节激酶）的蛋白水平，上调细胞内p-Src/PR复合物的水平，增加p53表达⁶。此外PR与NF-κB（核因子κB）p65亚基有相互抑制作用。TNFα（肿瘤坏死因子α）在激活NF-κB的同时降低PR水平，而PR也能减少TNFα引起的NF-κB激活⁷。NF-κB激活通常表明有炎症发生，但有文献报道TNFα引起的NF-κB激活对胰岛β细胞具有保护作用。Kim S等人利用转基因手段在非肥胖的自免疫糖尿病小鼠（NOD小鼠）的胰岛β细胞中过表达非降解型IκBα，使得NF-κB无法激活，该胰岛细胞更容易受到TNFα/IFNγ的刺激损伤，但对IL-1β/IFNγ的刺激不敏感。在体外培养的胰岛β细胞中敲除IKKβ也能够阻止NF-κB的活化，同样得到了类似结果。这说明NF-κB活化可以抑制TNFα引起的凋亡，但其具体信号机制尚不清楚。PR与NF-κB p65亚基的相互抑制作用在妊娠、免疫和肿瘤的发生过程中均发挥着重要作用⁸。 

本专利所涉及的化合物SC-51089（对应于本发明中的AA29）是前列腺素（PGE2）受体EP1的选择性拮抗剂，在缓解疼痛、保护神经细胞、抑制神经胶质瘤、增加心房收缩性等方面具有作用。 

本发明通过随机筛选发现，化合物SC-51089（AA29）可作为孕激素受体PR的拮抗剂，具有对胰岛β细胞的促增殖作用和损伤保护作用，具有抗糖尿病的新用途。 

发明内容

因此，基于以上发现，本发明的一个目的在于提供化合物SC-51089（AA29）在制备孕激素受体PR的拮抗剂中的用途。 

本发明的另一个目的在于提供化合物SC-51089（AA29）在制备用于治疗糖尿病及并发症的药物中的用途。